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C형간염 신약만 있는 건 아니다…새로운 간질환 치료제 조명
대한간학회 학술대회, 새로운 개발약물 조명…B형간염·지방간이 중심
C형간염 신약이 등장한 이후 간질환 분야의 새로운 치료제들에 대한 관심이 높아지고 있다.
지난 16일 인천 그랜드하얏트호텔에서 개최된 대한간학회 국제학술대회 ‘The Liver Week 2016’ 세션에서는 만성 B형간염과 비알코올성 지방간의 새로운 치료제로 도입될만한 약물들이 조명됐다.
B형간염에서는 TAF(Tenofovir alafenamide, GS-7340), 베시포비어 등 새로운 경구용 항바이러스제와 cccDNA(covalently closed circular DNA) 억제제 등이 다뤄졌다.
‘B형간염의 치료’를 발표한 충남대학교 의학전문대학원 소화기내과 주종석 교수와 이병석 교수에 따르면, TAF는 테노포비어의 prodrug으로 HIV 감염 환자를 대상으로 한 연구에서 테노포비어보다 적은 혈중 농도로 보다 강력한 항바이러스 효과를 나타냈다.
최근 간경변증이 없는 초치료 만성 B형간염 환자를 대상으로 28일간 8mg에서 120mg까지 무작위로 배정한 연구에서 용량에 관계없이 테노포비어와 유사한 항바이러스 반응을 보였으며, 골밀도 감소와 신독성과 같은 부작용은 보고되지 않았다.
베시포비어는 테노포비어, 아데포비어와 구조적으로 유사한 acyclic nucleotide phosphonate이며, 간세포내에서 빠르게 활성화돼 HBV 역전사 효소를 억제한다.
아시아 환자들을 대상으로 한 96주간 베시포비어 90mg, 150mg과 엔테카비어 0.5mg을 비교한 연구에서 HBV DNA 수치의 음전화(80.7%, 78.6%, 80%)와 ALT 수치의 감소, 혈청전환 환자의 비율이 모두 유사한 것으로 확인됐다.
내성이나 신독성은 나타나지 않았고, 베시포비어를 처방한 환자에서 혈청 L-carnitine이 감소했으나 carnitine을 복용한 후에 정상화됐다.
cccDNA 억제도 주목되고 있다. cccDNA는 지속적인 HBV 복제의 주형으로 작용하는데, 현재 사용중인 항바이러스제는 cccDNA를 제거하지 못하기 때문에 치료를 중단하면 대부분 재발되므로 치료를 지속해야 되는 것이 한계다.
이에 cccDNA를 표적으로 하는 약제들이 개발돼 연구 중에 있는데, 그 중 Zinc finger nuclease는 cccDNA를 절단해 cccDNA가 소멸되도록 유도하는 것이 입증됐다.
또 disubstituted sulfonamide는 정확한 억제 기전은 밝혀지지 않았으나 cccDNA의 전구 물질인 relaxed circular(이완형 환형) DNA의 deproteination(단백질 제거)을 방해해 cccDNA 형성을 억제하는 것으로 여겨지고 있다.
면역조절을 통한 치료방법도 B형간염 치료에서 기대되는 것 중 하나다.
TLR(Toll-like receptor)는 다양한 병원체에 대한 내인성 면역과 획득성 면역반응에 관계하는데, HBV는 TLR 관련 내인성 면역반응을 억제한다. 때문에 TLR 기능 강화는 HBV에 대한 내인성 면역을 조절할 수 있게 하고, 이를 통해 치료가 가능해진다.
TLR-7 작용제인 GS-9620은 동물실험에서 의미있는 바이러스 농도와, 표면항원 등의 감소 효과를 보여줬으며 비교적 안전한 것으로 보고됐다.
이외에 B형간염에서는 Necleocapsid 형성 억제 기전의 약물인 HAP(Bay 41-4109, GLS4)와 phenylpropenamide 유도체(AT-61, AT-130), siRNA(small interfering RNA) 유전자 발현 억제 기전 약물인 ARC-520 등의 치료제와 백신으로 개발되고 있는 GS-4774(tamogen)도 주목대상이다.
발표진은 “인터페론 알파가 국내에 소개된 이후 다수의 경구용 항바이러스제가 도입되면서 만성B형간염 치료는 한 단계 더 발전하게 됐다”며 “그러나 현재의 경구용 항바이러스제들은 간세포내의 cccDNA를 제거할 수 없으며 장기간 복용의 경우 내성 발생 가능성 및 안전성 등의 문제가 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 새로운 치료제들이 연구되고 있어 향후 만성 B형간염치료의 미래가 밝다”고 평가했다.
이번 행사에서는 비알코올 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)에 대해 현재 개발 중인 약물도 조명됐다.
일반적으로 단순 지방간은 대부분 진행하지 않고 양호한 경과를 갖는 것으로 알려져 있으나 NAFLD로 인한 비알코올 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)은 간경변증과 간세포암종과 같은 말기 간질환으로 진행한다.
그러나 아직까지 NASH 치료를 위한 약제는 많지 않으며, 임상시험에서 효과가 있다고 알려진 약제들도 장기간 사용에 대한 효과 및 부작용에 대해서는 완전히 증명돼있지 않다.
때문에 현재 NASH에 대해선 FXR(Farnesoid X receptor) 작용제와 PPAR(Dual peroxisome proliferator-activated receptor) alpha/delta 작용제 등이 치료제로서 개발되고 있다.
FXR의 경우 인슐린 저항성을 개선시키고 지방산의 베타 산화를 증가시킬 뿐만 아니라 지방합성과 염증반응을 감소시키는 등 다양한 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.
FXR agonist인 Obeticholic acid(OCA)는 합성 담즙산으로 FXR를 활성화시키는 작용을 갖고 있는데, 최근 간경변증을 동반하지 않은 NASH 환자를 대상으로 25mg을 72주간 투여한 연구에서 섬유화를 포함해 지방간염의 조직학적 소견을 유의하게 호전시킨 것으로 입증됐다.
그러나 부작용으로 소양증과 LDL이 증가해 장기적인 효과에 대해서는 추가적인 연구가 진행 중이다.
PPAR는 간 내 지방산의 베타 산화를 유발하고 지방합성을 억제한다. 또 간에서 당의 신생을 감소시키며 염증을 호전시키는 것으로 알려져 있다.
PPAR 작용제 GFT505는 인슐린 저항성과 복부 비만을 가진 환자에서 인슐린 저항성과 고지혈증을 개선시키고 간기능 검사를 호전시킨 것으로 확인됐다. 이에 현재는 NASH 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행되고 있다.
‘비알코올 지방간질환 치료’ 발표를 맡은 계명의대 내과 장병국 교수는 “최근 NAFLD은 유병률이 증가되고 있으며, 일부는 간강변증 및 간세포암으로 진행이 관찰되고 있어 이미 주된 간질환의 원인이 되고 있다”며 “그러나 가장 이상적인 치료 방법인 생활습관의 변화를 통한 치료는 목표에 달성하기도 어렵거니와 유지하기는 더욱 어려운 것이 현실”이라고 설명했다.
그러면서 “이런 현실에서 결국 이 질환의 치료를 목표로 하는 약제는 반드시 필요하며 현재 전 세계에서 경쟁적으로 치료제가 개발되고 있다”며 “이러한 변화에 적극적인 관심을 가져야 한다”고 밝혔다.