[기획]C형간염 신약 성분만 14개…최상의 선택은?

[청년의사 신문 이정수]

C형간염 신약은 역시나 ‘뜨거운 감자’였다. 지나 10일부터 12일까지 열린 대한간학회 학술대회 ‘The Liver Week 2015’에서는 이미 출시된 BMS의 ‘다클린자’(성분명 다클란자스비르)와 ‘순베프라’(성분명 아수나프레비르), 향후 출시될 길리어드의 ‘소발디’(성분명 소포스부비르)와 복합제 ‘하보니’(성분명 소포스부비르+레디파스비르)를 비롯해 다양한 계열과 성분의 신약이 소개됐고, 관련 학술세션은 참석자들로 넘쳐났다.

최근 등장했고, 또 등장할 예정인 C형간염 신약들은 모두 높은 완치율을 기대할 수 있고, 부작용등은 대폭 개선했다는 점이 가장 큰 특징이다. 신약 중에서도 특히 고가란 점이 단점으로 지적됐으나, 치열한 경쟁 구도 등으로 인해 미국 등과 같이 환자가 수천만원의 비뇽을 들이지는 않아도 되는 상황으로 전개되고 있다. 그럼, 이 C형간염 신약 각각은 어떤 차이점이 있을까.

4가지 기전마다 특징 다양

▲ [그림1]C형간염 신약 기전, 특징과 성분 개발현황 이정수 기자

차세대 C형간염 신약들은 대부분 바이러스가 증식되는 과정 중 한 곳에 직접 작용해 바이러스 증식을 억제하는 DAA(Direct-Acting Antiviral Agents)로, 상대적으로 효과가 낮으면서도 많은 부작용을 가진 인터페론(interferon)을 포함하지 않는 치료법(IFN-free regimen)으로 개발돼오고 있다. C형간염 신약은 작용기전에 따라 ▲NS3/4A 단백분해효소 억제제(Protease Inhibitors(PI), ~previr) ▲NS5A 억제제(~asvir) ▲NS5B 뉴클레오사(타)이드 중합효소 억제제(Nucleos(t)ide Inhibitors(NI), ~buvir) ▲NS5B 비뉴클레오사이드 중합효소 억제제(Nonnucleoside Inhibitors(NNI), ~buvir) 등으로 구분되고 있다[그림1]. 이번 대한간학회 학술대회에서 연자를 맡았던 중앙대학교 의과대학 내과학교실 김형준 교수에 따르면, 각 계열은 저마다의 특징이 있다. 우선 NS3/4A 단백분해효소 억제제와 NS5A 억제제는 강력한 항바이러스 효과를 보이지만, 비교적 내성 장벽은 낮은 편이다. 이 중에서도 NS3/4A 단백분해효소 억제제는 유전자형 범위가 제한적이지만, NS5A 억제제는 유전자형 범위는 넓어 다른 약제와 병용 시 시너지 효과를 보인다.

반면 NS5B 뉴클레오사이드 중합효소 억제제는 다른 약제에 비해 중간 정도의 효능을 보이지만 내성 장벽은 높은 편이다. 또 NS5B 부위의 염기서열은 유전자형에 상관없이 비교적 동일해 여러 유전자형의 C형간염에 바이러스 억제 효과를 나타낼 수 있다. NS5B 비뉴클레오사이드 중합효소 억제제의 경우에는 중간 정도의 효능, 제한적인 유전자형 범위, 낮은 내성장벽 등 비교적 단점이 적잖다.

이렇듯 다양한 계열의 치료제가 본격적으로 출시되기 시작하면서 미국간학회/미국감염병학회와 유럽간학회 등 C형간염에 대한 국제 치료 가이드라인에서도 이러한 약제들을 권고안에 포함시키기 위한 개정이 이뤄졌다. 지난해 미국간학회와 미국감염병학회는 치료 가이드라인에서 인터페론을 포함하지 않은 치료법을 권고했으며, 올해 4월 유럽간학회에서도 새로이 개발된 DAA의 병용요법을 가이드라인에 포함시켰다. 다만 유럽은 DAA 치료제를 사용할 수 없는 경우에 인터페론을 포함한 치료법을 차선책으로 사용할 수 있다고 권고하고 있다.

국내 1b·2형 환자 95%…치료법은?

▲ [그림2]1b, 2형 유전자형 C형간염 신약 파이프라인 이정수 기자

대한간학회에 따르면 현재 국내 C형간염은 1b형과 2a형의 유전자형이 95% 이상을 차지하고 있다. 때문에 국내 의료진은 해당 유전자형에 효과적인 약물요법에 주목하고 있다[그림2]. 김형준 교수에 따르면, 이 중 1형 유전자형 치료로는 2015년 현재 국제적으로 인터페론을 포함하지 않는 다수의 병용요법이 인정되고 있다. 구체적으로 ▲소포스부비르+레디파스비르(+리바비린) ▲옴비타스비르+파리타프레비르+리토나비르+다사부비르(+리바비린) ▲소포스부비르+시메프레비르(+리바비린) ▲소포스부비르+다클라타스비르(+리바비린) 등이 있다. 이 중 소포스부비르+레디파스비르 복합요법은 복합제 하보니, 옴비타스비르+파리타프레비르+리토나비르+다사부비르 복합요법은 애브비의 복합제 패키지인 ‘비키라’(VIKIRA)로 개발되고 있다.

하보니는 ION 연구 프로그램을 통해 우수한 SVR과 높은 내성장벽이 입증됐다. 소포스부비르 400mg과 레디파스비르 90mg의 고정용량으로 하루 한 알씩 투여하며, 간경화가 없는 환자는 리바비린 없이 12주간 병합약제로 치료한다. 대상성 간경화를 동반한 환자는 하보니를 24주간 투여해야 하며, 유럽의 경우 미국과 달리 체중에 따른 용량의 리바비린을 12주간 병용투여할 수 있도록 인정하고 있다. 또 치료경험이 있고 대상성 간경화를 동반한 환자는 하보니+리바비린 요법을 24주로 연장할 수 있다.

비키라는 부스터 약제인 리토나비르 외에 총 3가지 기전의 약제가 포함된 복합제이지만, 오직 1형 유전자형에서만 사용할 수 있다. PEARL과 TURQIOISE 연구 등에서 우수한 SVR을 나타냈다. 비키라는 옴비타스비르+파리타프레비르+리토나비르 복합제를 1일 1회 2정, 다사부비르를 1일 2회 1정 투여하는 방식의 용법을 갖고 있다. 1b형 환자 중 간경화가 없는 환자는 리바비린 없이 12주간 투여하고, 간경화를 보이는 환자는 리바비린을 포함해 12주간 투여한다.

소포스부비르+시메프레비르 병용요법은 1일 소포스부비르 400mg과 시메프레비르 150mg 투여하며, COSMOS, HCV TARGET, TRIO 연구 등을 통해 높은 SVR과 내약성이 확인됐다. 특히 TRIO 연구에서는 1b형 유전자형에 대해 더 높은 SVR을 나타냈다. 간경화가 없는 환자에게는 12주를 투여하고, 간경화가 있는 환자에게는 리바비린을 추가하는 것이 권고된다.

소포스부비르(400mg)+다클라타스비르(60mg) 병용요법은 2상 임상시험에서 24주 요법으로 1형과 2형을 비롯해 여러 유전자형에서 높은 SVR을 나타냈으며, 1형 유전자형에서 12주 요법으로 높은 SVR을 달성했다. 그러나 현재는 유럽에서만 1형 유전자형에 대한 치료법으로 권고되고 있다.

또 한국과 일본에서 1형 유전자형에 허가된 다클라타스비르+아수나프레비르 병용요법은 국제 임상연구에서 치료경험이 없는 환자에게 91%, 인터페론+리바비린 무반응자에 82%, 부적합/불내성 환자에게 82%의 SVR12를 나타냈다. 간경변 여부에 따른 바이러스 반응률의 차이는 관찰되지 않았다. 2상과 3상 임상연구 결과를 종합하면 1a형 유전자형에는 치료효과에 제한이 있고, 1b형 유전자형에서도 치료시점에 L31 또는 Y93의 위치에서 변이가 확인된 환자에서는 SVR이 40%까지 크게 감소하는 것으로 보고됐다. 때문에 해당 위치의 변이에 대한 선별검사를 통해 치료 성공률을 높일 수 있다.

1형 유전자형 치료 파이프라인은 여기서 끝나지 않는다. 현재 MSD가 개발 중인 그라조프레비르+엘바스비르 복합제는 3상 임상시험에서 1형을 비롯해 4형과 6형의 유전자형인 초치료 환자에서 12주 요법으로 95%(1b형은 100%)의 SVR를 나타냈다. 과거에 치료를 경험했던 환자에서의 SVR12는 92%, 리바비린을 병용투여 시 SVR12는 94%였다. 치료기간을 8주로 단축시킨 2상연구에서는 SVR12가 93%, 리바비린 병용투여 시의 SVR12가 94%였다. 또 간경변이 없는 1형 환자를 대상으로 한 2상 연구에서 소포스부비르 병용 시 6주 치료의 SVR12는 87%였다. 특히 신장에서 배설되지 않고 간에서 대사돼 신장질환 환자에서도 안전하게 사용할 수 있다.

길리어드는 소포스부비르+벨파타스비르 병용요법도 개발 중이다. 이 요법은 2상을 통해 1형~6형 유전자형에서 100%에 가까운 SVR12를 보이는 것이 입증됐다.

BMS에서 개발 중으로 DCV-Trio 요법이라 불리는 다클라타스비르+아수나프레비르+베클라부비르 병용요법의 고정용량 복합제도 임상시험을 통해 1형 유전자형에서 우수한 효과와 함께 높은 내성장벽을 보이는 것이 확인되고 있다. 또 치료경험이 없는 1형, 4형 유전자형 환자와 인터페론+리바비린 치료에 무반응이었던 1형 유전자형 환자를 대상으로 12주 또는 24주간 치료한 2상 연구에서 각각 92%, 100%, 91%의 SVR12를 나타냈다. UNITY-1 연구에서는 12주간 1일 2회 투여했을 때 간경변이 없는 1b형 유전자형 환자에게서 약 99%의 SVR을 보였다. UNITY-2 연구에서는 간경변이 있는 1b형 유전자형 환자에게 복합제+리바비린 병용 시 SVR12는 초치료환자 97%, 과거치료경험환자 91%였다.

1형에 비해 2형은 비교적 옵션이 적다. 김형준 교수에 따르면, 2형 유전자형 치료는 소포스부비르+리바비린 병합요법이 다른 요법에 비해 우선적으로 고려되고 있다. 소포스부비르+리바비린 병합요법은 FUSION, POSITRON, FISSION, VALENVE 연구 등 4개의 임상연구 결과를 토대로 하고 있다. 이 병용요법은 한국인을 대상으로 한 임상에서도 우수한 효과와 내약성을 나타냈다. 매일 소포스부비르 400mg과 체중에 따른 리바비린 병합요법을 12주간 투여하며, 간경화가 있는 환자와 과거에 치료경험이 있는 환자는 치료기간을 16주에서 20주까지 연장한다.

또 2형 유전자형 치료에는 소포스부비르+리바비린+페그인터페론 병용요법과 소포스부비르+다클라타스비르 병용요법이 활용될 수 있으나, 유럽에서는 간경화가 있는 환자에게 쓸 수 있는 요법으로 권고되고 있고, 미국에서는 페그인터페론을 활용한 병용요법을 권고하지 않고 있다.

현재 개발 중인 파이프라인에서는 앞서 언급했던 소포스부비르+벨파타스비르 병용요법이 2형 유전자형에서도 효과적일 것으로 기대되고 있다.

김형준 교수는 “현재 글로벌에서는 소포스부비르+레디파스비르 복합제, 옴비타스비르+파리타프레비르+리토나비르+다사부비르 복합제, 소포스부비르+시메프레비르 병용요법, 소포스부비르+다클라타스비르 병용요법, 소포스부비르+리바비린 병용요법 등이 활용되고 있다”면서 “앞으로는 소포스부비르+벨파타스비르 복합제, 라조프레비르+엘바스비르 복합제, 다클라타스비르+아수나프레비르+베클라부비르 병용요법 등으로 주요 요법에 변화가 있을 것”이라고 전망했다.

이어 “일부 약물의 경우 치료기간이 6주에서 8주까지 단축되는 등 C형간염 치료제는 여전히 복잡하면서도 매우 빠르게 진화하고 있으며, 이에 이를 활용하는 전 세계 가이드라인도 발빠르게 대응해나가고 있다”면서 “C형간염이 알려진 것이 약 25년 전인데, C형간염이 40살이 되는 2030년이면 질환 자체가 없어질 것이라는 전망이 있다”고 강조했다.

국내도 신약 도입 본격화…쟁점 다양

이렇듯 C형간염에서 이미 수많은 약물과 병용요법이 개발되고 있으나, 국내에서의 도입은 다소 더딘 상황이다. ‘한국 상황에서 새로 진단되는 C형간염 환자에게 더 나은 선택을 위한 전략’을 발표한 가톨릭대 의정부성모병원 소화기내과 김창욱 교수에 따르면, 9월 14일 현재 국내에서 C형간염 치료 시 고려할 수 있는 요법은 ▲페그인터페론+리바비린 ▲보세프레비르+페그인터페론+리바비린(2014년 12월 출시) ▲다클라타스비르+아수나프레비르(1형 유전자형, 2015년 8월 출시) ▲소포스부비르 등 4가지다. 이 중에서 소포스부비르는 현재 시판허가만 이뤄진 상태로 실질적인 처방을 위한 보험급여 절차가 남아있다. 또 올해 말 이후부터는 ▲소포스부비르+레디파스비르 복합제 ▲시메프레비르 ▲옴비타스비르+파리타프레비르+리토나비르+다사부비르 복합제 등이 연달아 국내에서 허가될 것으로 예상되고 있다.

이처럼 C형간염 치료제 도입이 점차 활발해지면서 국내 의료진 사이에서는 ▲(미국처럼) 인터페론 요법을 배제할 것인가 ▲완치율을 고려한 사회적 발생비용은 어떠한가 ▲새로 진단된 환자를 치료할 것인가 ▲C형간염 질환 박멸에 앞서 숨어있는 환자를 발굴할 방법 등이 쟁점으로 떠오르고 있다.

실제로 다클린자와 소발디 등 고가약으로 평가되는 C형간염 신약들은 국내시판허가 승인 이전부터 약값을 놓고 의료진과 관련 업계로부터 주목을 받아왔으며, 다클린자는 24주 요법에 863만8,896원의 약가로 보험급여를 승인받으면서 해외에서의 C형간염 신약보다 비교적 낮은 가격으로 한 차례 더 주목을 받기도 했다.

또 대한간학회에서는 2년 만의 만성C형간염 가이드라인 개정을 준비하고 있고, 오는 10월 30일에는 가이드라인 개정안에 대한 공청회를 진행할 계획이다.

김창욱 교수는 “C형간염 치료제를 선택할 때 유전자형, 치료경험, 간경변, 나이, 인터페론 순응도, SVR당 비용 등을 고려해야 한다”면서 “C형간염 완치에 높은 성공률을 보이는 DAA 시대가 국내에서도 곧 열릴 것이나 현재까지의 상황에서 국내 C형간염의 기존 표준치료인 페그인터페론과 리바비린의 병합치료를 치료선택사항에서 제거할 필요는 없다”고 주장했다.

김창욱 교수에 따르면, 현재 국내 환자에서 페그인터페론과 리바비린 병합요법의 치료결과는 1형 유전자형의 경우 약 50%~70%, 2형 유전자형의 경우 80%를 상회하는데, 이는 서양(1형 40~50%, 2형 60~70%)에 비해 높다.

김 교수는 “국내처럼 페그인터페론과 리바비린의 병합치료 결과가 좋고 그 비용이 비교적 저렴한 경우에는 더욱 선택사항으로 남겨놓을 필요가 있다”며 “다만 기존 표준치료의 제한점으로 알려진 비대상성 간경변증, 인터페론 부적합, 과거치료 실패, 만성 신부전, 간이식 후, 비만, 인슐린 저항성 등의 경우에는 새로운 DAA 치료방법의 역할이 기대된다”고 강조했다.

또 “새롭게 진단되는 C형간염 환자들을 치료할 것인가, 기다릴 것인가는 각각의 환자 상황에 따라 개별화하되, 요점은 DAA 제제로 치료하는 것이 페그인터페론+리바비린 병용보다 더 이로운지를 판단하는 것”이라면서 “이는 의학적 사실과 증거에 기초한 판단 뿐만 아니라 환자의 사회경제적 상황과 치료접근성, 비용대비 효과를 포함해 환자와 임상가의 전략적 선택이 필요하다”고 제시했다.

신약의 효과에 대해 강조했던 김형준 교수는 “새로운 약제들은 높은 약제비용으로 약제 접근성이 다소 떨어지는 문제점이 여전히 있으므로, 향후 합리적인 치료비용이 정해지는 것이 시급하다”고 단서를 달았다.

반면 대한간학회 학술대회서 개최된 정책간담회에서는 이와 다른 다양한 시각이 오고 갔다. 서울아산병원 소화기내과 임영석 교수는 “현재 60세 이후에서 간암 발병원인의 30%가 C형간염”이라면서 “생존기간이 점차 길어지고 있다는 것을 감안하면 C형간염에 대한 관리는 더욱 중요한 만큼, 완치가 가능한 치료제를 적극적으로 도입할 필요가 있다”고 주장했다.

이어 “인터페론 반응이 좋은 것은 사실이지만, 체질량지수가 낮은 편에 속하는 한국인은 부작용이 더 잘 나타나는 경향이 있다”면서 “치료제를 선택할 때는 약효와 부작용의 정도를 갖고 먼저 고려해야 하며, 가격은 정책적으로 접근해야 할 문제”라고 지적했다.

순천향대 부천병원 소화기내과 김영석 교수도 “사회적 비용을 고려한다면 간암으로 진행되기 전에 치료가 필요하다고 할 수 있는데, DAA의 경우 95%가 완치되고 5%에 대해서만 추가치료가 필요하게 될 수도 있다”면서 “추가 치료에 필요한 비용까지 고려할 경우 비용효과성이 약값만 갖고 생각해야 하는가에 대해서는 의문이 있다. 국가 정책적인 접근이 더 필요하다”고 덧붙였다.

대한간학회 가이드라인개정위원장을 맡고 있는 분당서울대병원 소화기내과 정숙향 교수 역시 “DAA제제를 통한 치료가격은 장기적으로 보면 항암제와 비교해 낮은 가격으로 치료하는 셈인데, 미국에서도 1억원의 약값으로도 승인이 된 것은 비용효과성을 갖췄다는 이유때문이었다”며 “치료법의 세대교체에 따라 학회차원에서도 노력해야 할 시점”이라고 진단했다.

그러나 미국 스탠포드의대 소화기내과 레이 킴 교수는 “간경화나 간경화에 근접한 섬유화된 간을 갖고 있는 환자라면 비용효과성을 따질 필요 없이 적극적인 치료가 필요하다”면서도 “하지만 가격과 같은 정책적인 장벽을 넘기 위해서는 인터페론이 아시아 환자에게 더 잘 반응하는 경향을 보인다는 것을 감안해 같이 쓰는 방식으로라도 고민을 해보는 등 체계적인 시스템을 만들어야 한다”고 조언했다.