간암 치료의 새로운 흐름

1999년 대한간암연구회로 발족한 대한간암학회는 간암에 대한 연구와 진료를 체계화하고 향상시키기 위하여 설립되었다. 다학제 학술단체로서 내과와 외과, 영상의학과, 방사선종양학과, 병리학과 등 다양한 분야의 전문가들과 기초 연구자들이 모인 국내 간암 연구의 대표 학회이다. 대한간암학회의 태동은 1998년 일본 후쿠오카에서 동시 개최된 국제간학회(ISLD)와 아시아태평양간학회(APASL)에 참석한 가톨릭의대 선희식, 김부성 교수와 연세의대 문영명 교수 등이 일본 학자들과 회동한 것이었다. 이 모임에서 한국 학자들은 국내에도 조속히 간암연구회를 창설할 필요성을 느끼고 공감대를 형성하게 되었다. 연세의대 한광협 교수의 추진으로 1999년 2월 가톨릭의대 선희식 교수를 준비위원장으로 하여 각 분야의 전문가 80명이 '대한간암연구회' 설립을 위한 발기인 모임을 하면서 체계적 학술교류를 위한 공식적인 첫걸음을 내딛게 되었다. 학회 창설을 주도하여 온 문영명 교수가 초대회장으로 추대되었고 임원(총무 한광협, 학술 박영민, 재무 왕희정, 간행 김윤환)을 선출하였으며, 내과 등 여러 분과가 순환하여 학회를 운영하기로 하는 회칙을 정하였다. 이후 대한간암연구회는 대한간암학회로 명칭을 개정하고, 2016년에 대한의학회의 회원 학회로 승격하는 등 발전을 거듭하였다. 특히, 대한간암학회는 한광협 교수 주도로 2010년 아시아태평양 간암학회(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert meeting, APPLE)를 창설하여 간암 분야에서 유럽이나 미주 지역의 학회를 뛰어넘는 세계적인 학회로 발전시켜 오고 있다.

고형암 중에서 간암과 같이 분자생물학적 또는 임상적으로 복잡한 암종을 찾기는 어려울 것이다. 간암은 췌장암이나 폐암과 더불어 치명률이 높고, 동반한 간경변증으로 인해 조기진단이 쉽지 않은 암종이다. 다행히 간암의 분자생물학적 발생 기전이 점차 규명됨에 따라 특정 세포 내 신호나 분자를 표적으로 한 치료가 가능하게 되었고 대표적인 표적 치료제가 sorafenib이다. sorafenib은 Raf와 vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)-2,3 또는 platelet derived growth factor receptor(PDGFR)-β를 주요 표적으로 한다. 다국적 3상 임상 시험을 통해, 진행성 간암 환자에서 대조군과 비교하여 sorafenib의 유의한 생존 연장 효과가 입증됨에 따라, 그동안 뚜렷한 치료 방법이 없던 진행성 간암 환자에서 이 약물이 새로운 희망으로 떠오르게 되었다. 그러나, 그 생존 연장이라는 것이 아무 치료도 받지 않는 보전적 치료와 비교하여 3개월에 불과하였다. 간암에서 새로운 치료제가 절실히 필요한 시점이 온 것이다.

최근 흑색종이나 폐암과 같은 다른 고형암과 마찬가지로 간암에서도 면역 세포의 기능을 항진시키는 면역 치료의 시대가 도래하였다. 세포독성 T세포(cytotoxic T cell)는 T수용체를 통해 종양 세포 표면의 종양 항원을 인지함으로써 암세포를 제거할 수 있는 granzyme이나 perforin 등의 물질을 분비하게 되는데, 암세포 주위에 모여드는 T세포는 이유를 잘 알지 못하지만 'exhaustion'되어 있어 이러한 기능을 발휘하지 못한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 T세포의 기능 부전은 역시 T세포 표면에 부착되어 있는 PD(programmed death)-1 수용체에 종양 세포 표면의 PD-1 ligand가 결합함으로써 유발된다는 것이 차례로 밝혀지게 되었다. 따라서, PD-1과 PD-1 ligand의 결합을 억제하는 PD-1 inhibitor 또는 PD-1 ligand inhibitor를 투여함으로써 T세포의 본래 암세포 살상 기능을 회복시킬 수 있다는 것이 치료 원리가 된다.

그동안 간암 치료제로 사용된 약물인 세포독성 항암제나 표적 치료제는 여러 가지 제한점을 가지고 있다. 우선, 세포독성 항암제는 애초부터 간암 치료에서 주목을 받지 못했는데 그 이유는 낮은 반응률과 높은 부작용 발생 때문이다. 특히, 간기능이 여의치 않은 환자에서 세포독성 항암제는 간기능을 더욱 저하시킬 우려가 있다. 표적 치료제인 sorafenib은 이 약물에 반응이 좋을 환자와 그렇지 않을 환자를 구분할 수 있는 바이오마커가 아직도 없다는 문제와 동양인에서 높은 빈도의 부작용 발생이 문제점이다.

현재 면역항암제는 한국을 비롯한 여러 국가에서 3상 임상 시험 중으로, 이 약물이 간암 치료에서 새로운 혁신을 가져올 수 있을지는 결과를 기다려 봐야 한다. 면역항암제 단독으로 간암을 효과적으로 치료할 수 있을지에 대한 의문점을 가지게 된다. 더구나, 면역항암제는 인체의 비특이적이고도 전반적인 면역 상승을 유도하기 때문에 매우 다양한 부작용이 나타날 개연성이 있고 이미 그러한 부작용 사례가 보고되었다. 그 효과는 둘째로 하더라도 당뇨병 유발 또는 악화, 신경독성, 자가면역성 간염, 대장염, 폐 섬유화, 피부 독성 등 전신에 발생할 수 있는 부작용이 잦은 빈도 혹은 중증으로 나타난다면 간암에서 면역항암제에 대한 현재의 큰 희망이 사라질 수도 있다.