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慢性乙型肝炎防治指南
【关键词】 肝炎,乙型,慢性;治疗;预防;指南
The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association.
【Key words】 Chronic hepatitis B; Treatment; Prevention; Guidline
【First author's address】 42 Dongsi Xidajie, Beijing 100710, China

  慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。
    本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。
  一、病原学
  乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadna viridae),基因组长约3.2 kb,为部分双链环状DNA。
  HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去外膜(envelope),穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳 (capsid),部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶II的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV DNA逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长,很难从体内彻底清除[1,2]。
  HBV含4个部分重叠的开放读码框 (ORF),即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白;前-C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。
  前-C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前-C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子 (TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前-C mRNA的转录,降低HBeAg合成[3]。
  P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349~692 aa,即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异,即由YMDD变异为YIDD (M204I) 或YVDD (M204V),并常伴有L180M变异,由于受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。
  S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection),表现为血清HBsAg阴性,但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常< 104拷贝/ml)[5]。
  根据HBV全基因序列差异≥8%、或S区基因序列差异≥4%,可将HBV分为A~H 8个基因型;各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未定论。
  HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。
  HBV的抵抗力较强,但65℃ 10h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。
  二、流行病学
  乙型肝炎 (简称乙肝) 呈世界性流行,但不同地区HBV流行的强度差异很大。据世界卫生组织报告,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[7]。
    我国属HBV高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古);基因型主要为C型和B型[9]。
  HBV主要经血和血制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围产 (生) 期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1,10](Ⅱ-2),以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。由于严格实施对献血员进行HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已很少发生。
    一般生活或工作接触,如握手、拥抱等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实[27]。
  三、自然史
  人感染HBV后,病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分为3个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期[12]。免疫耐受期的特点是:HBV复制活跃,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml, 但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性/抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值,ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。
  在青少年和成人期感染HBV者中,仅5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期为非活动或低 (非) 复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV者,在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中,部分病人又可再活动,出现HBeAg阳转;或发生前-C或C区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
  儿童和成年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些病人可有肝炎反复发作[8]。对684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1~18.4年) 随访,进展为肝硬化和HCC发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20] (Ⅰ)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。
  慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转换,且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。
  HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)[10](Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但齟样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。
  四、预防
  (一)乙型肝炎疫苗预防
  接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25],其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出生后24h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种,儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙型肝炎疫苗的剂量为5μg或10μg,成人为10μg或20μg;新生儿和儿童接种重组中国仓鼠卵母 (CHO) 细胞乙型肝炎疫苗为10μg,成人为20μg。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。
  对于HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早接种10μg酵母乙型肝炎疫苗,同时在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h内,剂量应≥100 IU),可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时接种乙型肝炎疫苗10μg,间隔1和6个月后分别接种乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎疫苗和HBIG后,可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[29](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫;对成人建议接种20μg酵母乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或免疫无应答者,应增加疫苗的接种剂量和针次;3针免疫程序无应答者可再接种3针,于第二次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,以判断其是否产生抗体。
  接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs < 10 mIU/ml,可给予加强免疫[30](Ⅲ)。
  (二) 传播途经预防
  应大力推广安全注射 (包括针刺的针具),对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防 (standard precautions) 的原则,在接触患者的血液、体液及分泌物时,均应戴手套。各服务行业的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生,不共用剃须刀和牙具等。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗;对有多个性伴侣者应定期检查,加强管理,建议其在性交时用安全套。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
  (三)意外暴露后HBV预防[31]
  在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:
  1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST,并在3和6个月内复查。
  2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者,可不进行特殊处理。 如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时于不同部位接种乙型肝炎疫苗。
  (四) 对患者和携带者的管理
  各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时,应按照中华人民共和国传染病防治法,及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告,并应注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。
  对急性或慢性乙型肝炎患者,可根据其病情,确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内窥镜及口腔科钻头等) 应严格消毒,尤其应加强对带血污染物的消毒处理。
  对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”),除不能献血及从事直接接触食品和保育员工作外,可照常工作和学习,但要加强随访。
  乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。
  五、临床诊断
  HBsAg阳性超过6个月,或有乙肝或HBsAg阳性史,现HBsAg仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、肝功能试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:
  (一)慢性乙型肝炎
  1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎  血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性,抗-HBe阴性,血清ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。
  2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎  血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。
  上述两型慢性乙型肝炎根据肝功能试验及其他临床和辅助检查结果,也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2001年《病毒性肝炎防治方案》[32])
  (二)乙型肝炎肝硬化
  乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成,二者必须同时具备,才能作出病理诊断。
  1.代偿期肝硬化  指早期肝硬化,一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常,但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征,如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
  2.失代偿期肝硬化  指中、晚期肝硬化,一般属Child-Pugh B或C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现,如血清白蛋白<35 g/L,胆红素>35μmol/L,ALT和AST不同程度升高,凝血酶原活动度多降低 (失代偿期<60%)。
    亦可参照2001年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[32]。
  (三) 携带者
  1.慢性HBV携带者  血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但1年内连续随访3次以上,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA较高者 (>105拷贝/ml),应动员其做肝穿刺检查,以便进一步确诊和作相应治疗。
  2.非活动性HBsAg携带者  血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell (肝炎活动指数) HAI < 4或其他的半定量计分系统病变轻微。
  (四)隐匿型慢性乙肝
  血清HBsAg阴性,但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性;另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外,其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
  六、实验室检查
  (一)生物化学检查
  1.ALT和AST  血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。
  2.胆红素  通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高,且呈进行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L),可超过171μmol/L。并可出现胆红素与ALT和AST分离现象。
  3.凝血酶原时间及凝血酶原活动度  凝血酶原时间 (PT) 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,凝血酶原活动度 (PTA) 是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比 (INR) 来表示此项指标者。
  4.胆碱酯酶 (ChE) 可反映肝脏合成功能,可用于判断病情轻重、监测肝病发展趋势。
  5.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高,表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。
  6.甲胎蛋白 (AFP) 明显升高往往提示HCC,轻度AFP升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,可能有助于判断预后,也可监测HCC的发生,但应注意AFP升高的幅度、持续时间及其动态变化,并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。
  (二)HBV血清学检测
  HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M,目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴而抗-HBs转阳,称为HBsAg血清转换;HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标;抗-HBe阳性表示HBV复制水平低 (但有前-C区突变者例外); HBeAg转阴而抗-HBe转阳,称为HBeAg血清转换;抗-HBc IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体均为阳性。
  为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。
  (三) HBV DNA、基因型和变异检测
  1.HBV DNA定性和定量检测  反映病毒复制情况或水平,主要用于慢性HBV 感染的诊断、监测血清HBV DNA及其水平,以及抗病毒疗效。
  2.HBV基因分型  常用的方法有:(1) 基因型特异性引物PCR法;(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP); (3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法;(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经SFDA正式批准的HBV基因分型试剂盒。
  3.HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有:(1)HBV聚合酶区基因序列分析;(2)限制性片段长度多态性分析法 (RFLP);(3) 荧光实时PCR LightC
ycler法;(4)线性探针反向杂交法等。上述方法各有优缺点,目前尚无统一的标准或公认的最佳试剂盒。
  七、病理学诊断
  慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是:明显的汇管区炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ),又称碎屑样坏死 (piecem
eal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积,肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱,形成假小叶并进展为肝硬化。
  免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型,以及HBcAg浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃;HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达,则提示肝细胞内存在HBV。
  慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S),可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前国际上常用Knodell HAI评分系统,亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案,了解肝脏炎症坏死和纤维化程度,以及评价药物疗效[35-38]。
  八、影像学诊断
  可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。
  九、总体治疗目标
  慢性乙型肝炎的总体治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。
  十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42]
  一般适应证包括:(1) HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);(2) ALT 32倍正常值上限;如用干扰素治疗,ALT应≤10倍正常值上限,血总胆红素水平 (TBIL) 应<2倍正常值上限;(3) 如ALT < 2倍正常值上限,但肝组织病理学Knodell HAI≥4,或中度 (G2~3) 及以上炎症坏死和/或中度 (S2) 以上纤维化病变。
  对达不到上述治疗标准者,则应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。
  应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其AST水平可高于ALT,对此种病人可参考AST水平。
  十一、抗病毒治疗应答[39~42]
  治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。
  (一)单项应答
  1.病毒学应答 (virological response): 指血清HBV DNA转为阴性或低于某一规定值。
  2.血清学应答(serological response):指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。
  3.生化学应答 (biochemical response): 指血清ALT或AST恢复正常。
  4.组织学应答 (histological response): 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
  (二)时间顺序应答
  1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答。
  2.治疗结束时应答 (response at end of therapy): 治疗结束时应答。
  3.持久应答 (sustained response):治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。
  4.反弹 (breakthrough): 达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高。
  5.复发 (relapse): 达到治疗结束时应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高。
  (三)联合应答(combination response)
  1.完全应答 (complete response, CR): 指出现生化学、血清学和病毒学联合应答,如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA小于最低检测限 (PCR法) 和血清HBeAg转换; HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA小于最低检测限 (PCR法)。
  2.部分应答 (partial response, PR): 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA <105拷贝/ml,但无血清HBeAg转换。
  3.无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者。
  十二、干扰素类
  荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经普通干扰素α(IFNα) 治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39](Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人报道,干扰素疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44](Ⅱ)。干扰素 (5MU 皮下注射,每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现ALT升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%[45](Ⅱ)。
  国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素 (PegIFN)α-2a (40 KD) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周,HBeAg血清转换率为32%[46,47];HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周,HBV DNA < 2×104拷贝/ml的患者为43%[48],随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示,每周1次PegIFNα-2a (40 KD) 治疗24周的HBeAg血清转换率高于IFNα[49]。单用PegIFNα-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,HBeAg血清转换率分别为35%和36%[6]。PegIFNα-2a (40 KD) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。
  对IFNα治疗后复发的患者,再用IFNα治疗仍可获得疗效[42,50](Ⅱ),亦可换用其他干扰素亚型、PegIFN或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅲ)。
  (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素
  有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高ALT水平;(2) HBV DNA< 2×108拷贝/ml;(3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54](Ⅱ)。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
  (二)干扰素治疗的监测和随访
  治疗前应检查(1)生物化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。
  治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2)生物化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能;(5)应定期评估精神状态,尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。
  (三)干扰素的不良反应及其处理[53]
  IFNα的主要不良反应包括:
  1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状(Ⅲ)。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。
  2.一过性骨髓抑制:主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤1.0×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数≤0.5×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。
  3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此,使用 IFNα前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(Ⅲ),但对症状严重者,应及时停用IFNα。
  4.IFNα可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。
  5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。
  (四)干扰素治疗的禁忌证
  十三、核苷(酸)类似物
  (一) 拉米夫定 (lamivudine)
国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平,血清HBeAg转换率随治疗时间延长而提高;治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期[60-62]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[63,64]。对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG联用,可明显降低肝移植后HBV再感染,并可减少HBIG剂量。
  患者随用药时间的延长,发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%)[65-67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA和ALT水平升高[69],个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA批准用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
  (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)
  目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率(< 1000拷贝/ml)分别为28%、45%、56%,HBeAg血清转换率分别为12%、29%、43%;其耐药发生率分别为0%、1.6%、3.1%[71]; 治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%[72-74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性,但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77],每日10 mg,治疗48~96周,约有2%~3%病人血清肌酐较基线值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此,对应用阿德福韦酯治疗者,应定期监测血清肌酐和血磷。
  阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
  (三) 恩替卡韦(entecavir)
  恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明,成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制,疗效优于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%,且只见于已发生YMDD变异者[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准;在我国已完成Ⅲ期临床试验,正在SFDA审批中。
  (四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访
  治疗前检查:(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(3) 根据病情需要,检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等;(4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查。
  治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1) 生化学指标治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(3) 根据病情需要,检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。
    无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者,治疗1年时HBV DNA仍可检测到,或HBV DNA下降小于2个log10值者,应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,不可轻易停药。
  十四、免疫调节治疗
  免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者,有条件可用胸腺肽α1 1.6 mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月(Ⅱ-3)。
  十五、其它抗病毒药物及中药治疗
  苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取,其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数,进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。
  中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但多数药物缺乏随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步确认。
  十六、关于联合治疗
  1. 不推荐IFNα联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎(Ⅰ)。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(Ⅱ-2)。
  2.不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎(Ⅰ)。
  3.有研究报道,拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率,但尚需进一步证实。
  4.IFNα或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
  十七、抗病毒治疗的推荐意见
  (一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
  对慢性HBV携带者,应动员其作肝穿刺检查,如肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2),需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿刺检查者,建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,一旦出现ALT≥2×ULN,可用IFNα或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。
  (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
  对于HBV DNA 定量≥1×105拷贝/ml,ALT水平2~10×ULN者,或ALT<2×ULN但肝活检显示G2和/或S2以上病变者,应开始抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿,选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者,经监测病情3个月,HBV DNA仍未转阴,且ALT异常,则应抗病毒治疗 (Ⅲ)。
  1.IFNα 500万IU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,一般疗程为6个月 (Ⅰ),为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52](Ⅱ)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者,可改用其他抗病毒药物。
  2.PegIFNα-2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (Ⅰ)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
  3.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。治疗1年时,如HBV DNA 和ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次,每次至少间隔6个月,HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时,可以停药[85](Ⅱ)。
  4.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。可参照拉米夫定的疗程[85] (Ⅱ)。
  (三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
  HBV DNA 定量≥1×104拷贝/ml,ALT水平2~10×ULN者(或ALT<2×ULN,但肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2),应进行抗病毒治疗。因难以确定治疗终点,因此,应治疗至血清HBV DNA小于最低检测限,ALT复常。因其复发率高,疗程宜长,至少为1年 (Ⅰ)。因需要较长期治疗,最好选用干扰素或阿德福韦酯等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐的治疗标准者,则应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。
  1.IFNα 500万IU,每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,疗程至少1年 (Ⅰ)。
  2.PegIFNα-2a 180mg,每周1次,皮下注射,疗程至少1年 (Ⅰ)。
  3.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服,疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药[87](Ⅱ)。
  4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。治疗后达到HBV DNA测不到且ALT复常者,疗程同阿德福韦酯[87] (Ⅱ)。
  (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
  HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml),ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。
  1.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。
  2. 阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。
  3.IFNα 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(Ⅲ)。
  (五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
  治疗指征为HBV DNA阳性,ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求,但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,属禁忌证 (Ⅱ)。
    对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者,在其知情同意的基础上,可给予拉米夫定治疗,以改善肝功能,但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷 (酸) 类似物(Ⅱ-2)。
  (六)应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者
    对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,根据患者病情决定拉米夫定停药时间(Ⅱ-1, Ⅱ-3)。对拉米夫定耐药者,可改用阿德福韦酯。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应十分注意。
  (七)肝移植患者
  对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日100 mg口服,术中无肝期加用HBIG,术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml,术后半年内最好大于500 mIU/ml)。但理想的疗程有待进一步确定 (Ⅱ-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦酯。
  (八)其他特殊情况的处理
  1.对IFNα治疗无应答患者的处理 对经过规范IFNα治疗无应答患者,再次应用IFNα治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN或核苷(酸)类似物治疗 (Ⅲ)。
  2.关于强化治疗 是指在治疗初始阶段每日应用IFNα,连续2~3周后改为隔日或每周3次。目前对此疗法意见不一,因此不予推荐 (Ⅲ)。
  3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变,出现“反弹”(breakthrough), 建议加用其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯 (Ⅰ) 并重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定;也可使用IFNα(建议重叠用药3个月)。
  4. 停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药,可再用拉米夫定治疗,或其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯治疗; 如无禁忌证,亦可用IFNα治疗(Ⅲ)。
  (九) 儿童患者
  12岁以上慢性乙型肝炎患儿,IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MIU/m2,最大剂量不超过10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程服用拉米夫定治疗(Ⅰ)。
  十八、抗炎保肝治疗
  肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素,因而如能有效抑制肝组织炎症,有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂和水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ-2,Ⅱ-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低ALT、AST水平。
    抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。
  十九、抗纤维化治疗
  有研究表明,经干扰素或拉米夫定治疗后,肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻,因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
  根据中医学理论,肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴,因此,对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗,多以益气养阴、活血化瘀为主,兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道,国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
  二十、治疗药物的选择和流程
  目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物,各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定,HBeAg血清转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少;其缺点是需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,其缺点是疗程相对不固定,HBeAg血清转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验,在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上,在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。
  二十一、患者随访
  治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。
  对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测一次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和B超检查;如有可能,应作肝穿刺检查。
  对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),应每3~6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
参 考 文 献
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