BㆍC형간염 가이드라인 '수혜 약품' 주목

▲ B형 간염 가이드라이드 라인을 발표한 이관식 교수.

간학회는 30일, 서울아산병원에서 만성 B형 간염과 C형 간염 진료 가이드라인 개정안에 대한 최종 공청회를 개최하고, 오는 26일 추계학술대회에서 확정·발표를 위한 의견을 수렴했다.

이 자리에는 간염분야 전문의들 뿐 아니라 간염치료제를 판매하는 제약사 직원들도 대거 참여, 최근 뜨겁게 달아오르고 있는 DAA(Direct Acting Antivirals, 바이러스 직접 작용제) 시장 분위기를 실감케 했다.

이러한 현실을 반영하듯 약제관련 항목에 큰 변화가 없었던 만성 B형 간염 가이드라인에는 의료진의 질의가 집중된 반면, DAA가 새롭게 추가되며 전면 개정된 C형 간염 가이드라인에는 제약사 직원들의 질의가 쏟아졌다.

◇B형 간염, 비리어드·바라크루드 대세 확인
만성 B형 간염 진료 가이드라인은 DAA 출시로 급변한 C형 간염 가이드라인에 비해 상대적으로 변화가 적었다.

우선 WHO에서 ‘보유자(Carrier)’의 개념을 삭제함에 따라 관련된 문구를 조정, B형 간염의 자연경과를 ▲만성 B형간염 면역관용기 ▲만성 B형간염 활동기 ▲만성 B형간염 비활동기 ▲HBeAg 음성 만성 B형간염 ▲HBsAg 소실기 등으로 구분했다.

이어 진단 항목에 비침습적 간섬유화 검사를 신설하고 권고사항으로 ‘섬유화 정도를 진단하기 위해 혈청표지자나 탄성도 검사와 같은 비침습적인 검사를 시행할 수 있다’는 내용을 추가했다.

이외의 가이드라인은 대개 약제의 선택에 관한 것으로, 항바이러스제를 특정하지 않았던 문구들을 테노포비르와 엔테카비르 중심으로 변경하는 한편, 엠트리시타빈은 국내 도입가능성이 적다는 이유로 제외했다.

우선, 치료방법에 있어 HBeAg 양성과 HBeAg 음성 만성 B형 간염에 동일하게 초치료 약제로 테노포비르 엔테카비르, 페그인터페론 알파 중 하나의 사용을 권장하면서 페그인터페론 알파 대신 테노포비르와 엔테카비르를 우선 배치하고 타 항바이러스제에 대한 언급은 삭제했다.

이어 대상성 간경변증 환자에는 혈청 HBV DNA <2000 IU/ml이라도 PCR 양성인 경우 AST/ALT와 관계없이 치료를 고려한다는 내용을 신설하고, 약제는 테노포비르와 엔테카비르 중 하나의 사용을 우선 권장토록 약제를 명시했다.

치료중 모니터링 항목에서는 경구용항바이러스제치료 중에 반응 예측과 종료시점 결정에 도움 줄 수 있는 HBsAG 정량 검사를 고려할 수 있다는 내용을 추가하고 페그인터페론 역시 치료전, 치료 12주, 24주, 그리고 치료 종료 시 HBsAG 정량검사를 고려토록 했다.

최근 테노포비르 단독으로 다양한 약제의 내성 치료가 가능하다고 밝혀진 만큼, 내성에 있어서는 ‘추가적인 내성발생을 막기 위해 연속적인 단일 약제 처방을 피해야 하고 교차 내성을 고려하여 뉴클레오사이드 약제 한가지와 뉴클레오타이드 약제 한가지를 병합치료할 것을 권장 한다’는 내용을 삭제했다.

특정질환군 치료에 있어서는 간이식 환자에서 항바이러스제를 테노포비르나 엔테카비르로 약제를 명시했고, 항암화학요법 치료 환자 중 리툭시맙을 사용하는 림프종 또는 혈액종양환자는 항암치료 시작과 함께 항바이러스제 치료를 고려토록 했다.

또한, 만성 콩팥병 환자에는 인터페론을 생략하고 대신 엔테카비르 또는 테노포비르를 우선 선택하되 신기능에 따라 용량을 조절하도록 했다.

DAA가 대거 개발된 C형 간염과 중복 감염시에는 페그인터페론 알파2A 기반 병합요법을 삭제하고 주원인 간염바이러스 치료 전략을 따르도록 했다.

HIV 중복 감염시에는 HAART 요법에 테노포비르/엠트리시타빈 또는 테노포비르와 라미부딘 병용요법을 추가하도록 했으며, 가임기 여성에서는 페그인터페론의 장점만 서술하고 항바이러스제 보다 더 선호된다는 내용은 삭제했다.

끝으로 소아청소년 환자에서는 초치료 약제 중 라미부딘을 삭제하고 테노포미르와 엔테카비르만 남겼다.

▲ C형 간염 가이드라인을 발표한 정숙향 교수.

◇C형 간염, 다양한 DAA 권고...하보니-소발디 앞선에, 페그인터페론은 생존
C형 간염 가이드라인은 DAA 출시에 따라 전면 개정 수준의 변화가 있었다.

DAA 출시로 치료 대상도 달라지고, 치료 반응에 대한 정의나 예측인자까지 달라져 전반적인 변화가 필요했다는 것이 가이드라인 개정위원회의 설명이다.

우선 DAA의 출시와는 무관하게 최근 C형간염 비중확대 추세에 따라 간학회에서 정책적으로 추진하고 있는 선별검사항목을 신설, 고위험군 뿐 아니라 HCV 유병률이 증가하는 40대 이상의 인구에서 시행할 것을 고려토록 했다.

다만, 선별검사에 대한 데이터가 많지 않아 권고수준은 C1으로 정해 선별검사의 중요성을 강조하는 측에서 아쉽다는 지적이 있었다.

이어 C형 간염 치료 이전에 바이러스의 유전자형 및 유전자아형에 대한 검사를 시행토록 하고 권고수준을 A1으로 제시했다.

과거 유전자형과 무관하게 사용하던 인터페론 기반 요법과 달리 DAA제제들은 유전자형에 따라 약제의 선택이 달라지는 만큼, 이에 대한 검사가 필요하다는 것.

이어 일부 약제는 특정 내성 변이가 있을 경우 SVR도달률이 크게 떨어지는 만큼, 치료 전에 이를 검사하도록 했다.

이와 함께 C형 간염을 우선적으로 치료해야 할 대상을 명시하고, DAA 치료에 따른 SVR12에 대한 정의를 신설했으며, DAA 치료 반응 예측인자로 유전자형 3형, 간경변증, 이전치료실폐여부, RAV 등을 기술했다.

또한 약제에 있어서는 다양한 DAA들을 작용부위와 용량, 투약방법, 약동학적 특성 등을 열거하고, DAA치료시 각 약제의 특성을 이해하고 간기능 및 콩팥기능 등을 고려해 적절한 약제를 선택하되, 반드시 치료 전 사용하고 있는 모든 약제에 대한 상호작용여부를 확인토록 했다.

다만, DAA 약제들의 우수한 치료 성적에도 불구하고 여전히 국내에서는 접근성이 제한되어 있는 만큼 페그인터페론과 리바비린을 초치료 약제로 남겨두고 재치료에서는 삭제했다.

이에 따라 실제 치료에 있어서는 DAA병합요법과 인터페론 포함요법으로 나누어 선택할 수 있는 약제와 투약방법, 권고수준을 제시했다.

환자의 유형에 따른 치료 방법에는 임상 데이터 들을 바탕으로 가장 선호할만한 약제의 순서로 배열했는데, 전체적으로 길리어드의 하보니(성분명 레디파스비르/소포스부비르)와 소발디(성분명 소포스부비르)가 앞단에 섰다.

우선 치료경험이 없는 유전자 1형 만성 C형간염 및 대상성 간경변증 치료 중 DAA 병합요법으로는 레디파스비르(90mg)/소포스부비르(400mg)과 옴비타스비르(25mg)/파리타프레비르(150mg)/리토나비르(100mg)와 다사부비르(500mg)에 리바비린을 추가하거나(1a형) 추가하지 않는(1b형) 12주요법이 A1으로 권고됐다.

이와 함께 국내에서 이미 급여목록에 등재된 다클라타스비르(60mg)와 아수나프레비르(200mg) 병합 24주(1b)와 소포스부비르(400mg)과 시메프레비르(150mg) 병합 12주, 다클라타스비르(60mg)과 소포스부비르(400mg) 병합 12주 요법 등도 A1으로 제시됐다.

다만, 다클라타스비르와 아수나프레비르 병합요법에서는 치료 전 내성관련 변이 검사를 시행토록 하고, 변이가 검출될 경우 다른 약제로 치료하라고 권고했다.

이전에 치료경험이 있는 유전자 1형 만성 C형 간염 및 대상성 간견병증 치료 역시 A1으로는 같은 기준들이 제시됐지만, 다클라티스비르와 소포스부비르 조합의 권고수준은 B1으로 제시했다.

유전자 2형 만성 C형 간염 및 대상성 간경변증의 DAA 요법으로는 치료 경험이 있는 경우나 없는 경우 모두 소포스부비르(400mg)와 리바비린 조합 12주 요법만 A1으로 권고됐다.

유전자 3형 만성 C형 간염 및 대상성 간경변증에서 DAA요법은 치료 경험이 없는 경우 소포스부비르(400mg)와 리바비린 조합 24주 치료와 다클라타스비르(60mg)와 소포스부비르(400mg) 조합의 12주 요법을 A1으로 권고했다.

치료경험이 있는 경우에는 다클라타스비르(60mg)와 소포스부비르(400mg) 조합의 12주 요법 만이 인터페론이 없는 DAA병합요법 중 유일하게 A1으로 권고됐고, 대신 소포스부비르(400mg)와 리바비린 조합은 페그인터페론 알파(주1회 피하주사)를 병합해 12주 치료하는 것을 A1으로 권고하면서 다클라티스비르와 소포스부비르 조합보다 앞단에 세웠다.

유전자 4형 만성 C형 간염 및 대상성 간경변증의 치료에서는 A1으로 권고하는 DAA요법은 없었고, 레디파스비르(90mg)/소포스부비르(400mg) 12주와 옴비타스비르(25mg)/파리타프레비르(150mg)/리토나비르(100mg)과 리바비린 12주, 소포스부비르와 리바비린 24주를 B1으로 제시했다.

이어 유전자 5, 6혀 만성 C형 간염 및 대상성 간경병증에서도 A1으로 권고하는 DAA요법은 없었으며, 레비파스비르(90mg)/소포스부비르(400mg) 12주요법을 B1으로 권고했다.

비대상성 간경변에서 유전자 1,4,5,6 형은 레디파스비르(90mg)/소포스부비르(400mg)와 리바비린 12주, 다클라타스비르(60mg)와 소포스부비르(400mg) 및 리바비린 병합 12주 등이 B1으로 제시됐다.

이어 유전자 2형에서는 권고수준이 A나 B로 제시된 DAA요법은 없었으며, 소포스부비(400mg)와 리바비린 16~24주, 다클라타스비르(60mg)와 소포스부비르(400mg) alc 리바비린 병합 12주를 C1으로 소개했다.

유전자형 3형에서도 다클라타스비르(60mg)와 소포스부비르(400mg) 및 리바비린 조합 12주 요법이 C1으로 권고수준이 가장 높았다.

이외에도 간이식 환자나 급성 C형 간염 환자 등 다양한 컨디션의 환자들에 대해서도 가능한 치교접근법을 제시했다.

이와 함께 치료효과가 복약순응도에 크게 좌우되는 DAA의 특성 상 치료 중, 치료후 복용순응도를 정기적으로 확인하도록 하고, 새로운 약제를 사용하게 되는 경우 상호작용을 반드시 확인토록 했다.

아울러 DAA치료 중 약제에 따라 치료 4주차와 치료 종료시점에 혈중 HCV RVA검사를 시행토록 하고, 4주째 RNA가 음전되지 않을 경우 6주째에 재검을 하도록 하고, 재검 결과 RNA가 10배 이상 상승하면 치료 중단을 고려하라고 했다.

항바이러스의 부작용에 대해서는 주의와 함께 기저질환으로 함께 복용하는 약제들의 모니터링을 권고하고 가임기 여성이나 남성 파트너에게 리바비린을 포함하는 치료를 할 경우에는 치료 중이나 치료후 6개월까지 피임토록 했다.

한편, 새로운 가이드라인 개정안에 대해 제약사들에서는 자사 제품의 임상데이터들을 근거로 일부 아쉬움들을 지적했다.

먼저 길리어드에서는 유전자 1형에서 레디파스비르/소포스부비르(하보니) 조합의 8주요법이 유럽에서 허가를 획득했음에도 불구하고 12주 요법으로만 제시된 것에 아쉬움을 전했다.

이에 학회측은 관련 데이터가 아직 부족하고, 미국에서도 12주 요법만 제시하고 있다며 추가적인 데이터가 쌓여야 할 것이라고 답했다.

비용을 조금 아끼려고 8주만으로 치료했을 경우 재발하거나 치료에 실패할 경우에 대한 부담이 크다는 지적이다.

또한 길리어드는 유전자 3형에 있어 소포스부비르(소발디)가 리바비린과의 조합으로 허가를 획득했음에도 불구하고 인터페론과의 병용만 제시한 배경을 물었다.

그러나 학회측에서는 유전자 3형에서 소프스부비르와 리바비린 조합만의 치료성적이 그다지 좋지 않았었고, 다른 나라에서도 가이드라인에 빠져 있어 우리나라에서만 포함하는 것은 옳지 않다고 반박했다.

BMS측에서는 다클라타스비르(다클린자)와 아수나프레비르(순베프라) 조합에 조건으로 제시된 내성검사에 대한 아쉬움을 전했다.

이에 학회에서는 우리나라에서는 페그인터페론과 리바비린 치료 환자의 60%에서 RAV가 확인되는데, RAV가 있으면 다클라타스비르와 아수나프레비의 효과가 40%에 불과하다는 점을 지적했다.

이러한 환자들에서 내성이 발생하면 향후 하보니로 치료한다 하더라도 효과가 떨어질 것을 우려해야 하는 만큼, 내성검사는 강력하게 권고해야 한다는 지적이다.

제약사 외에 의료진에서는 DAA치료 실패 후의 전략이 배제된 것을 지적했으나 학회측에서는 아직 해외에서 관련 데이터가 부족한 상태라며 향후 만들어 가야 할 데이터라고 답했다.