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B형간염 내성에 테노포비르 단독요법2015 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인


2016.01.29  


  
 

대한간학회가 2015년 추계학술대회에서 만성 B형간염 진료 가이드라인 개정판을 발표했다. 2014년 발표한 약제내성의 치료에 대한 부분이 주로 반영됐지만, 큰 틀에서는 2011년 이후 전체적으로 개정된 가이드라인인만큼 역학, 예방, 추적관찰 등 세부적인 부분에서도 최근의 근거들을 반영했고, 임상현장에서 명확히 적용할 수 있도록 문장들을 정리했다.

치료목표
이번 가이드라인에서도 치료목표는 HBV 증식 억제를 통한 염증 완화, 섬유화 방지, 간경변증 및 간세포암종 예방을 꼽았고 궁극적으로 간질환에 대한 사망률 감소 및 생존율 향상으로 제시했다(A1). 이상적인 치료목표는 HBsAg 혈청소실로, 이를 위해 HBV DNA 불검출 상태를 지속적으로 유지할 것을 주문했다(B1). 
HBeAg 양성 환자의 치료목표는 정상 ALT 수치, HBV DNA 불검출, HBsAg 및 HBeAg 혈청소실 또는 전환, HBeAg 음성 환자는 정상 ALT 수치, HBV DNA 불검출, HBsAg 혈청소실 및 전환으로 제시했다(B1). 이와 함께 HBeAg 양성이면서 지속적으로 정상 ALT 수치를 보이는 환자는 치료대상이 아니라는 내용도 그대로 유지했다(B1). 

치료전략 - HBeAg 양성 및 음성
HBeAg 양성 환자의 치료전략 권고사항에서 가장 눈에 띄는 부분은 초치료 약제를 테노포비르, 엔테카비르, 페그인터페론 알파로 공고한 점이다. 이전 가이드라인에서 3개 약제 이외의 항바이러스제도 치료 반응이 좋을 것으로 예상되는 경우 투여를 고려할 수 있고, 치료반응에 따라 약제의 지속적 사용 혹은 변경 여부를 결정할 수 있다(B2)고 부연한 내용을 삭제한 것이다. 

이 외 권고사항은 기존 가이드라인의 내용을 유지했다. 혈청 HBV DNA 2만IU/mL 이상이거나 AST 또는 ALT 수치가 정상 대비 2배 이상, 간생검에서 중등도 이상의 염증괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계가 확인될 경우 치료하도록 했다(A1). 자연적 HBeAg 혈청전환 가능성을 고려해 3~6개월 관찰 후 치료 여부를 결정할 수 있지만(B2) 황달, 프로트롬빈 시간의 연장, 간성 혼수, 복수 등 간부전 발생 또는 고위험군에게는 즉각적으로 치료하도록 했다(B1). 또 혈청 HBV DNA 2만IU/mL 이상이면서 AST 또는 ALT가 정상  대비 2배까지 높은 경우에도 간생검 결과 중등도 이상의 염증괴사 소견 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계가 확인되면 치료를 시행토록 했다(A1). 

이는 HBeAg 음성 치료전략 권고사항에서도 동일하게 적용됐다. 초치료 약제로 테노포비르, 엔테카비르, 페그인터페론 알파 중 하나를 사용하도록 했고 다른 항바이러스제 사용 가능성을 열어두었던 권고사항은 삭제했다. HBeAg 음성 환자에서 치료 기준은 HBV DNA 2000IU/mL 이상으로 AST 혹은 ALT가 정상 대비 2배 이상이거나 간생검 결과 중등도 이상 염증괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상 단계가 나타나면 치료하도록 했다(A1). AST 혹은 ALT가 정상 대비 2배 미만이면서 추적관찰 또는 간생검 결과 중등도 이상 염증증괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계가 확인될 경우에도 치료하도록 했다(A1). 

대상성·비대상성 간경변증
간병변증 치료전략에서는 적용할 약물을 명확하게 기재한 부분이 눈에 띈다. 기존 가이드라인에서는 치료효과, 부작용 및 내성발현을 고려해 만성 B형간염 치료원칙에 따라 약제를 선택한다고 기재했지만 이번 가이드라인에서는 테노포비르, 엔테카비르 중 하나로 규정했다(A1). 

특히 대상성 간경변증에서는 대상 환자군의 범위를 확대했다. 기존 가이드라인에서는 HBV DNA 2000IU/mL 이상인 경우 AST/ALT 수치에 관계없이 치료를 권장했지만(A1), 이번 가이드라인에서는 HBV DNA 2000IU/mL 미만인 환자에서도 PCR 검사결과 양성이면 AST/ALT 관계없이 치료를 고려할 수 있다(C1)는 내용을 추가했다. 

비대상성 간경변증에서는 PCR 검사결과 양성인 경우 AST/ALT 수치에 관계없이 항바이러스치료를 시행토록 했다(B1). 한편 비대상성 간경변증에서 간부전 위험으로 인해 페그인터페론 알파의 치료가 금지라는 점을 분명히 했다(A1). 

치료약물
치료약물로는 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 테노포비르, 페그인터페론 알파를 꼽았고 엠트리시타빈은 삭제했다. 기존 가이드라인과 마찬가지로 각 약물별 효과를 HBeAg 양성·음성, 대상성 및 비대상성 간경변, 약제내성, 치료용량·기간·상호작용별로 구분해 정리하고 있는데 그간 축적된 근거들이 추가됐다. 

▶ 라미부딘은 신기능이 정상인 환자에게 1일 1회 100mg 경구투여하고, 신기능 저하가 있을 경우에는 감량한다. HBeAg 양성 환자에서 1~3년 투여 시 50% 이상의 환자에서 조직소견의 호전, 3~5년 투여 시 HBeAg 혈청전환률이 40~50%로 보고됐지만 시간이 갈수록 높은 내성률을 보인다. 특히 유전자형 내성이 발생할 경우 시간이 경과할수록 초기 조직소견의 호전이 상쇄되는 것으로 나타났다. 

HBeAg 음성 환자에서는 1년 투여 시 PCR 평가결과 혈청 HBV DNA 불검출률이 60~89%, ALT 정상화율이 60~80%, 조직소견 호전이 60%에서 보고됐다. 하지만 2년 이상 투여했을 때 HBV DNA 불검출률은 56~74%, ALT 정상화율은 66~74%, 4년간 투여했을 때는 각각 34%, 36%로 장기간 투여 시에 효과가 감소하는 경향을 보였다. 

대상성 간경변증 환자에서 라미부딘은 위약 대비 견경변증, 간세포암종 발생률이 유의하게 낮았지만 내성 발생이 효과를 상쇄시키는 것으로 나타났다. 비대상성 간경변증 환자에서는 간기능에 혜택을 보이지만, 효과발현까지 3~6개월이 소요되고 간기능 악화가 너무 진행된 경우에는 라미부딘이 효과가 없을 수 있다. 

▶ 텔비부딘은 신기능이 정상일 경우 1일 1회 600mg 경구투여하고, 중등도~중증 신기능장애가 있는 경우에는 투여 간격을 조정한다. HBeAg 양성 환자에서는 104주째 평가한 결과 라미부딘 대비 혈청 HBV DNA 불검출률, ALT 정상화율이 유의하게 높았다. HBeAg 혈청소실률 및 혈청전환율은 차이가 없었지만, ALT가 2배 이상 높은 경우에서는 텔비부딘 효과가 좋았다(혈청소실률 42% vs 32%, 혈청전환율 36% vs 27%). 

이와 함께 아데포비르 대비 24주 치료효과를 비교한 연구에서는 HBV DNA 감소 정도, HBV DNA 불검출률이 높았고 HBV DNA가 5log10copies/mL 이상 높은 경우는 텔비부딘군에서 더 적었다. 또 엔테카비르와 비교한 24주 연구에서도 HBV DNA 감소 정도 및 불검출률도 유의한 차이는 나타나지 않았다. 

HBeAg 음성 환자에서는 라미부딘 대비 HBV DNA 감소 정도 및 불검출률이 유의하게 높다는 근거가 있고, 대상성 간경변증 환자에서도 소규모지만 HBV DNA 감소에 효과를 보인 것으로 나타났다. 단 24주에 HBV DNA가 검출된 경우 치료효과가 감소하고 내성 발생률이 증가한 것으로 나타났다. 비대상성 간경변증 환자에서도 델비부딘이 라미부딘 대비 바이러스 돌파 발생률이 적었고 생존율도 높았지만, 내성 바이러스가 발생할 경우 간부전으로 발전할 위험이 높았다. 

▶ 클레부딘은 신기능이 정상인 경우 1일 1회 30mg 경구투여한다. HBeAg 양성 및 음성 환자에 대한 효과는 국내 연구에서 입증된 바 있다. HBeAg 양성에서 274명에게 1년간 클레부딘 30mg/day를 투여한 결과 71%의 환자에서 HBV DNA 2000copies/mL 이하로 감소됐고 86%에서 ALT 정상화, 21%에서 HBeAg 소실이 나타났다. 48주 치료효과에 대한 후향적 연구에서는 HBV DNA 300copies/mL 이하로 감소된 비율도 65.4~76.6%였다. 

HBeAg 음성의 경우 소규모(13~34명)를 대상으로 평가한 결과 48주 시점에서 61.5~96.3%의 환자에서 HBV DNA 300copies/mL 이하로 나타났다. 이에 규모가 조금 큰 (70여 명) 또 다른 연구에서 평가한 결과 48주 시점에 HBV DNA 2000copies/mL 이하인 환자의 비율은 93%, ALT 정상화 비율은 87%였다. 대상성 및 비대상성 간경변증에 대한 별도의 근거는 제시되지 않았다. 단 연구에 포함된 간경변증 환자 분석결과 간경변 환자 중 85.7%가 HBV DNA 불검출로 나타났다. 

▶ 아데포비르는 신기능이 정상인 경우 1일 1회 10mg 경구투여하고 신기능이 저하된 경우에는 투여간격을 조절한다. HBeAg 양성 환자를 대상으로 한 48주 임상에서 위약군 대비 조직소견 호전(53% vs 25%), HBeAg 혈청전환(12% vs 6%), 혈청 HBV DNA 감소(3.5 vs 0.6log10copies/mL), ALT 정상화율(48% vs 16%)에서 유의한 차이를 보였다. 여기에 더해 최근 5년 누적 HBeAg 혈청소실률 및 전환율은 각각 58%, 48%로 보고됐다. 

HBeAg 음성 환자에서도 48주간 평가한 3상임상에서 조직소견 호전(64% vs 33%), ALT 정상화율(72% vs 29%), 혈청 HBV DNA 400copies/mL 감소(51% vs 0%)도 위약군 대비 유의한 효과를 보였다. 4~5년 아데포비르를 투약한 결과 HBV DNA 1000copies/mL 미만 환자 비율은 67%, ALT 정상화율은 69%였고 간섬유화 호전도 73%의 환자에서 나타났다. 

대상성 및 비대상성 간경변증을 대상으로 한 별도의 연구결과는 없다. 단 비대상성 간경변증의 경우 엔테카비르군과 48주간 비교한 연구에서 HBeAg 혈청소실률은 각각 18%, 11%로 차이가 없었다. HBV DNA 음성화율은 20%, 57%로 엔테카비르군에서 높았다. 단 라미부딘 내성이 없었던 환자에서는 각각 62%, 22%로 차이를 보였다. 

▶ 엔테카비르는 1일 1회 공복 시(식사 2시간 후 또는 최소 2시간 전)에 경구로 투여한다. HBeAg 양성 환자에서 엔테카비르 0.5m/day와 라미부딘 100mg/day를 비교한 3상연구에서는 96주째 HBV DNA 300copies/mL 미만인 비율은 80%, 39%로 엔테카비르가 더 효과가 좋았지만, HBeAg 혈청전환이나 HBsAg 혈청소실 및 혈청전환에는 차이가 없었다. 

아데포비르와 비교한 52주 연구에서는 HBV DNA 300copies/mL 미만인 불검출률은 50%, 19%로 엔테카비르가 더 우월했다. 실제 의료환경(real-life) 연구결과에서도 HBV DNA 80IU/mL 미만인 환자비율은 48주째 48%, 96주째 76%, 144주째 90%로 나타났고 HBeAg 소실률은 각각 10%, 21%, 34%였다. HBeAg 음성 환자 대상 임상에서도 라미부딘 대비 HBV DNA 불검출률이 더 높았고, ALT 정상화율에서는 차이가 없었다. 실제 의료환경에서 관찰한 결과 HBV DNA 80IU/mL 미만인 비율은 48주째 89%, 96주째 98%, 144주째 99%였고 HBsAg 소실률은 1%였다. 

대상성 간경변증 환자에서도 라미부딘 대비 조직소견 호전, ALT 정상화, 혈청 HBV DNA 불검출률 등에서 엔테카비르가 더 우월했고 라미부딘 내성 환자에서도 효과가 유지됐다. 비대상성 간경변증 환자에서는 아데포비르 대비 24주째 HBV DNA 평균감소량이 더 컸다. 48주째까지 HBV DNA 불검출률, ALT 정상화율에서도 엔테카비르의 효과가 컸다. 단 HBeAg 혈청전환율은 비슷했고, HBsAg 소실은 엔테카비르군에서만 나타났다. 
국내 환자들을 대상으로 분석한 결과 대상성 및 비대상성 간경변증 환자들 간 HBV DNA 불검출률, ALT 정상화율, HBeAg 혈청소실률, HBeAg 혈청전환률을 비교한 결과 차이가 없었다. 

▶ 테노포비르는 1일 300mg 투여하는 경구용 약물로 총 8년의 치료기간 동안 내성변이가 보고되지 않았다. 효과 측면에서도 HBeAg 양성 및 음성, 대상성 및 비대상성 간경변증에서 효과를 입증했다. HBeAg 양성 환자를 대상으로 아데포비르와 비교한 3상임상에서는 HBV DNA 불검출률(76% vs 13%, intention-to-treat), ALT 정상화(68% vs 54%), HBsAg 소실률(3.2% vs 0%)에서 테노포비르의 치료효과가 좋았다. 

아데포비르 투여군을 테노포비르로 교체해 8년간 지속한 연장연구에서 HBV DNA 불검출률을 평가한 결과 3년, 5년, 8년째 각각 71%, 65%, 58%였다(intention-to-treat). ALT 정상화율은 74%, 73%, 84%, HBeAg 혈청소실률과 혈청전환율은 3년째 34%, 26%, 5년째 49%, 40%, 8년째 47%, 31%로 나타났다. HBsAg 혈청소실률과 혈청전환율은 투약기간이 늘어날수록 높아졌다. 

국내 단일기관에서 진행한 코호트 연구에서도 같은 내용이 확인됐다. 테노포비르 1년 치료 시점에서 HBV DNA 불검출률은 71.6%, ALT 정상화율은 89.7%, HBeAg 혈청소실률과 혈청전환율은 각각 9.8%와 7.8%였다. 

HBeAg 음성 환자에서도 아데포비르와 비교한 3상임상에서 테노포비르는 HBV DNA 불검출률 측면에서 우수했지만, ALT 정상화률은 차이가 없었고 HBsAg 혈청소실과 혈청전환은 양 치료군에서 나타나지 않았다. 8년까지 관찰한 결과 HBV DNA 불검출률은 높은 수치로 유지됐고, ALT 정상화율도 80%대로 유지됐다. 
대상성 간경변증 환자에서도 테노포비르는 87%의 환자에서 조직학적 개선을 보였고, 51%의 환자에서는 섬유화 개선이 관찰됐다. 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 한 2상임상에서는 테노포비르 단독요법이 1년째 HBV DNA 불검출률 70.5%, ALT 정상화율 57%, HBeAg 혈청소실률과 전환율은 모두 21.4%였다. 

항바이러스 내성치료
내성치료에 대한 권고사항은 ‘경구용 항바이러스치료 중 바이러스 돌파가 발생하면 환자의 약물 순응도를 확인하고 약제내성검사를 시행하며(A1), 유전자형 내성이 확인되면 가급적 빨리 치료를 시작한다(A1)’는 내용은 유지했다. 단 ‘추가적인 내성발생 예방을 위해 연속적인 단일약제 처방을 피하고, 교차내성을 고려해 뉴클레오시드 약제와 뉴클레오티드 약제를 각각 병용한다’는 권고사항은 삭제했다. 

각 약제내성 치료전략에서는 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘의 경우 테노포비르 단독치료 또는 테노포비르 및 뉴클레오시드 유사체의 병합치료를 권장했다(A1). 테노포비르를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비르와 뉴클레오시드 유사체의 병합치료를 고려토록 한다는 내용으로 권고, 라미부딘과 아데포비르, 아데포비르와 엔테카비르를 제시했다. 대상성 간기능 환자에서는 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 알파 투여를 고려할 수 있다는 내용도 유지했다(B2). 

아데포비르 내성 권고사항에서도 테노포비르 단독 또는 테노포비르 + 엔테카비르 병합치료를 고려토록 했고(B1), 테노포비르와 뉴클레오시드 유사체(엔테카비르 이외) 전략을 고려할 수 있다는 내용이 수정돼 기재됐다(B2). 테노포비르를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비르 + 엔테카비르 병합치료를 적용할 수 있다고 권고했다(B2). 엔테카비르 내성에는 테노포비르 단독요법 또는 테노포비르와 엔테카비르 병용요법을(B1), 테노포비르를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비르와 엔테카비르 병용요법을 고려하도록 했다(B2). 

자연경과·예방·진단
자연경과를 구분하는 용어에도 변화가 있었다. 이는 2015년 3월 세계보건기구(WHO) B형간염 가이드라인의 내용을 반영한 부분이다. 기존 가이드라인에서는 면역관용기, B형간염 e항원(HBeAg) 양성 간염기인 면역제거기, 비활성 B형간염 바이러스(HBV) 보유기, HBeAg 음성간염, B형간염 s항원(HBsAg) 소실기로 구분했다. 
WHO 가이드라인에서 ‘보유기(carrier)’ 용어를 배제함에 따라 이번 가이드라인에서는 만성 B형간염 면역관용기(immune tolerant phase), 면역활동기(immune active phase, HBeAg 양성), 면역비활동기(immune control phase, inactive phase), 만성 B형간염 면역탈출기(immune escape phase, HBeAg 음성)로 개정했다. HBsAg 소실기는 그대로 유지됐다. 

예방 부분의 권고사항은 조금 더 간추렸다. 금주와 금연에 내한 내용을 통합해 권고했다(A1). 기존 B형간염 예방접종, A형간염 항체가 없는 경우 A형간염 예방접종, 만성 HBV 감염 임산부에서 출생한 신생아에게 B형간염 면역글로불린과 예방접종을 권고하는 내용은 유지했지만, HBV 보유자에게 전파 예방방법 관련 정보를 제공한다는 권고사항은 삭제했다. 

진단 및 초기평가 부분에서는 기존 혈청검사로 구분한 부분을 항원·항체검사로, 바이러스검사도 혈청 HBV DNA 검사로 명확하게 표기했고 비침습적 간섬유화검사에 대한 내용을 신설했다. 이는 환자의 섬유화 평가의 중요성을 명시한 것으로 가이드라인에서는 섬유화 정도를 진단하기 위해 혈청표지자나 탄성도 검사 등 비침습적 검사를 시행할 수 있다(B1)고 권고했다. 

특정질환군 관리전략
이외 특정질환군 관련 권고사항에도 추가된 내용이 있다. 간이식 환자에서는 B형간염이 재발한 경우 테노포비르나 엔테카비르를 투여하도록 했다. 바이러스 억제력이 강력하고 약제내성이 적은 약물을 명시한 것이다. 또 면역억제제 또는 항암치료 환자에서는 HBV 감염 여부가 확인되지 않은 경우 HBsAg, 항HBc IgG를 검사하고 둘 중 하나 이상 양성인 경우 혈청 HBV DNA를 검사하도록 한다는 내용을 추가했다(A1). 

또 HBV DNA 양성일 경우 예방적 항바이러스제 치료를 시행하고(A1), HBsAg 및 HBV DNA 음성이면서 항HBc IgG가 양성인 경우 항HBs 유무와 상관없이 HBV DNA 수치를 모니터링하도록 했다. 또 리툭시맙을 사용하는 림프종 또는 혈액종양의 항암치료의 경우 항암치료 시작과 함께 항바이러스제 치료를 고려할 수 있다는 내용을 추가했다(B2). 예방적 항바이러스제 치료 중·후 혈청 HBV DNA 수치를 정기적으로 모니터링하고(A1), 면역억제 치료나 항암화학요법 종료 후 6개월 이상 예방적 항바이러스제 치료를 고려할 수 있다는 내용도 추가했다(C1). 

만성 콩팥병 동반환자에 대해서는 만성 B형간염 치료 시 엔테카비르 또는 테노포비르를 우선적으로 선택하고, 신기능에 따라 용량을 조절하도록 했다(A1).

  
 

▶ 라미부딘
1년간 치료할 때 내성 발현율은 14~32%, 5년 치료 시에서는 60~70%까지 나타난다. 가장 흔한 변이는 rtM204V/I 단독, rtM204V/I + rtL180M 동반이다. 치료기간이 길수록, 치료 전 혈청 HBV DNA 수치가 높을수록 내성 발현율이 높다. 

▶ 텔비부딘
내성률은 HBeAg 양성 환자에서 1년째 5.0%, 2년째 25.1%였고, HBeAg 음성 환자에서는 각각 2.2%, 10.8%로 나타났다. 라미부딘보다는 낮은 수치였고 치료전 HBV DNA가 낮을수록, ALT 수치가 2배 이상 높은 이들에서 내성 발생률이 낮았다. 약제내성은 rtM204I 변이종에서 유발되고 rtL80I/V, rt180M 등 2차 변이와 동반되기도 한다. 

▶ 클레부딘
내성률은 48주 시점에서 1.3~7.5%, 72~96주 시점에서 1.6~14.5%, 2년째 24.4%로 나타나고 있다. 주요 변이 유전자는 rt220V다. 이는 rtM204I에 대한 보상으로 나타나는 것으로 알려져 있어 라미부딘 사용 병력자에서 높은 비율로 나타날 것으로 예상된다. 

▶ 아데포비르
N236T, A181T/V 변이가 아데포비르 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있고 내성은 감수성을 3~15배 감소시킨다. 아데포비르 내성 발현은 바이러스 돌파와 이로 인한 간염 악화를 유발할 수 있고 비대상성 간부전으로 진행할 수 있다. 라미부딘 내성 발생 환자에서 2년째 20% 이상에서 발생하는 것으로 나타났다. 

▶ 엔테카비르
엔테카비르 내성은 라미부딘 내성에 의한 rt180M + rtM204V/I 변이 발생 후 엔테카비르에 대한 rtI169, rtS202, rtM250의 추가변이가 일어나는 2단계의 과정에 의해 발생한다. 이 중 M204V/I가 있으면서 추가로 내성변이가 일어나는 일부 조합형만 바이러스 돌파를 일으킨다. 이전 뉴클레오시드 유사체 치료를 받지 않은 HBeAg 양성 및 음성 초치료 환자에서 6년째 1.2%, 치료반응에 따라 환자들을 탈락시키지 않고 지속적으로 관찰한 연구에서는 엔테카비르 0.5mg를 3년간 투여했을 때 내성발현율은 1.7%로 나타났다. 

▶ 테노포비르
테노포비르 관련 연구에서 총 8년간 내성변이는 발생하지 않았다. 현재까지 테노포비르 내성과 관련된 바이러스 변이는 rtA194T로 라미부딘 복용력이 있는 HIV 동반감염에서 보고된 바 있다. 테노포비르는 아데포비르의 내성변이인 rtN236T, rtA181T/V와 교차내성을 가지고 있지만 실제 임상에서 초치료로 사용하는 경우 아데포비르 내성변이 발생은 극히 드물다.

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627 간질환 치료제 개발 ‘지방간’이 대세로 윤구현 2016.11.14 205
626 김영한 전 청와대 민정수석, 간암으로 21일 별세 윤구현 2016.09.05 205
625 에이치엘비 '아파티닙', '위암'에 이어 '간암' 적응증 추가 기대 윤구현 2015.09.02 205
624 한국인 사망원인 1위는 '암'…20·30대는 자살 윤구현 2015.10.05 204