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DAA, C형간염 만능치료제 아니다[주목 이 약] C형간염치료제 DAA 올댓가이드
2016.08.01 

C형간염 바이러스에 직접 작용해 증식을 막는 바이러스직접작용제제(DAA·Direct Acting Antivirals)의 등장으로 C형간염치료제의 패러다임이 바뀌었다는 평이 줄을 잇는다. 기존 치료제에 비해 효과가 좋고 부작용이 적은데다 먹기도 간편해 DAA 덕분에 C형간염이 천연두에 이어 지구상에서 사라질 두 번째 질병이 될 것이라는 기대까지 모으고 있다.

상용화된 지 얼마 되지 않는 DAA가 과연 C형간염의 만능열쇠인지, 임형준 고대안산병원 소화기내과 교수를 만나 국내 도입된 DAA를 중심으로 허와 실을 짚어봤다.

 

간암수술 환자, DAA보다 인터페론 요법 권고

DAA는 C형간염 바이러스의 증식에 관여하는 C형간염 바이러스 유전체의 비구조단백 NS2, NS3, NS4A, NS5A, NS5B에 직접 작용하는 경구용 항바이러스제다.

1세대 DAA는 부작용이 심한 페그인터페론의 용량을 줄이기 위한 병용 목적으로 개발됐다. 면역증강제인 인터페론 기반의 기존 C형간염 표준치료(페그인터페론+리바비린 병용요법)는 인체 면역체계를 자극해 다양하고 심한 부작용을 초래했기 때문이다.

하지만 DAA 자체의 뛰어난 효과와 적은 부작용 및 내성 위험이 입증되며, 인터페론 없이도 쓸 수 있는 획기적 C형간염치료제로 자리 잡았다.

현재 C형간염 치료에서 DAA는 만능치료제인 것처럼 보이지만 속단하기는 이르다. 무엇보다도 신약 특성상 임상 데이터가 적고, 지금은 몰라도 약을 지속적으로 많은 환자에게 쓰다보면 다제내성이 생길 가능성도 배제하기 어려운 까닭이다.

특히 간암 환자의 경우, 인터페론을 주사할 정도로 전신 상태가 양호하면 C형간염을 치료하는 데 있어 인터페론 요법을 배제할 이유가 없다. 임형준 교수는 “간암으로 치료 받은 환자가 C형간염 치료를 할 때 DAA를 쓰면 간암의 재발을 막아주는 효과가 있는지에 대해 입증할 만한 자료가 아직 부족하다”면서 “반면 인터페론 기반의 기존 치료는 간경화 및 간암 환자의 재발을 막아주는 효과가 있다는 것이 이미 대규모의 장기간 연구에서 입증됐다”고 말했다. 이어 임형준 교수는 “DAA도 간암 재발 예방에 효과 있을 것이라고 보지만, 그를 입증할 데이터가 쌓이려면 최소 3~5년을 기다려야 한다”며 신약 DAA가 가질 수밖에 없는 임상 데이터의 부족이라는 한계를 짚었다. 현 시점에서 인터페론요법을 C형간염 치료 패러다임에서 완전히 몰아내기 어려운 이유다.

DAA의 또 다른 한계는 내성 장벽이다. 임 교수는 “DAA 약물은 바이러스 증식에 관한 부분에만 작용하는데 치료 실패가 이어지다보면 다약제 내성도 발생할 가능성이 분명 있다”며 “그때 가서는 바이러스 증식을 억제하는 계열의 약인 DAA만 가지고는 해결되지 않을 것이기 때문에 전혀 다른 기전의 약제가 필요해질 수 있다”고 말했다.

 

무조건 DAA 처방은 곤란… 상태 맞춰 골라 써야

현재 국내 승인된 DAA는 BMS의 다클라타스비르(Daclatasvir, 제품명·다클린자)와 아수나프레비르(Asunaprevir, 제품명·순베프라), 길리어드의 소포스부비르(Sofosbuvir, 제품명·소발디) 그리고 소포스부비르와 레디파스비르(Ledipasvir)를 결합한 하보니 4가지다.

4가지 약제 중 현재 국내에서 가장 주목받는 DAA는 소포스부비르다. 소포스부비르는 C형간염 6가지 유전자형 중 1, 2, 3, 4형에 효과 있다. 부작용과 내성이 적고, 약제 상호작용이 낮아 다양한 약물과 병합도 가능하다. 

특히 소포스부비르는 C형간염 바이러스 증식에 관여하는 비구조단백 중 NS5B에만 작용해 전신에 미치는 부작용이 적다. 인체 면역체계를 자극하는 ‘페그인터페론과 리바비린 병용요법’이 독감 유사 증상, 신경정신학적 이상, 골수 기능 억제, 갑상선질환, 자가면역질환 등의 중증 부작용을 초래하는 것과 비교하면 소포스부비르는 부작용이 거의 없거나 일부 환자에게서 두통, 피로, 오심 등을 일으킬 뿐이어서 훨씬 안전하다.

소포스부비르는 내성도 다른 DAA에 비해 위험이 현저히 낮다. C형간염 바이러스는 단일 나선 RNA 바이러스 특성상 변이가 일어나기 쉽기 때문에 여러 DAA 제제를 병합해야 내성 발생 위험이 적다. 하지만 이 점에서 소포스부비르는 조금 다르다. 임형준 교수는 “RNA 바이러스인 C형간염 바이러스는 유전자 구조가 한 가닥이기 때문에 변이가 굉장히 잘 일어나고, 그래서 DAA를 한 가지만 쓰면 내성이 수주 만에 생길 수 있다”며 “하지만 소포스부비르는 다른 DAA 없이 리바비린만 보조 약제로 함께 써도 내성 없이 상당히 좋은 효과를 내는 것으로 보고되고 있고, 특히 유전자형 2형 환자에게 적용하기 좋은 치료법인 것으로 알려져 있다”고 말했다.

다클라타스비르와 아수나프레비르를 함께 쓰는 이른바 ‘닥순요법’과 비교해도 소포스부비르는 내성 장벽 면에서 월등하다. 실제 내성 위험을 이유로 다클라타스비르는 미국에서, 아수나프레비르는 유럽과 미국에서 허가를 받는 데 실패했다. 임형준 교수는 “치료 전 이미 내성변이가 생기는 경우가 10~15%에 이르고, 닥순요법은 내성 발생 위험이 10% 이상이기 때문에 치료 전 내성검사, 치료 중 모니터링을 철저히 해야 한다”며 “소포스부비르가 각광받는 주된 이유 중 하나는 단일 DAA에 보조약제로 리바비린만 결합해 써도 내성 발현 위험이 적어서 고가의 DAA를 두 가지 이상 결합하지 않아도 되기 때문”이라고 말했다. 

소포스부비르는 또한 약제 상호작용에서도 닥순요법에 비해 안전하다. 임형준 교수는 “닥순요법은 순환기 계통 약, 콜레스테롤저하제, 부정맥제와 함께 썼을 때 서로 간의 약제 농도를 높이거나 낮춰서 치명적 부작용을 유발할 수 있는데, 소포스부비르는 그런 면에서 위험이 적다”고 말했다.

그러나 C형간염 환자 중 신기능 저하 환자에게는  소포스부비르를 처방하면 안 된다. 소포스부비르는 신장으로 배설되는 특성이 있기 때문에, 이때는 닥순요법을 써야 한다. 닥순요법에 쓰이는 두 가지 약제는 신장으로 배설되지 않아 신장애 환자에게 유용하게 쓸 수 있다.

C형간염은 장기간 치료가 필요하다는 측면에서 DAA를 처방할 때 경제성이 중요한 요소가 될 수 있다. 국내 시판 중인 4가지 DAA 약가를 살펴보면, 1정당 다클린자 4만1114원, 순베프라 5154원, 소발디 27만656원, 하보니 35만7142원이다. 이처럼 소포스부비르의 높은 가격 때문에 현재 우리나라에서는 닥순요법이 우선적 치료옵션으로 선택되는 경향이 있다. 그러나 임 교수는 “다클라타스비르와 아수나프레비르가 소포스부비르에 비해 약가 자체는 훨씬 저렴하지만, 초기비용이 높더라도 치료를 안정적으로 성공할 수 있는 소포스부비르 기반 치료법을 택하는 것이 결과적으로 더 경제적인 방법일 수 있다”고 했다. 임 교수는 “B형간염의 경우, 내성에 취약하지만 가격이 저렴한 라미부딘을 우선적으로 쓰도록 했던 우리나라는 결국 ‘B형간염 내성 강대국’이라는 오명을 얻었고, 후행 치료에서 더 많은 의료비용을 들여야 한 경험이 있다”고 말했다.

효과 UP 가격 DOWN… 새 DAA 출시 예고

국내 시판된 DAA 외에도 현재 좀더 높은 치료 효과와 낮은 가격으로 무장한 제품들이 속속 출시를 예고하고 있다.

MSD는 엘바스비르(Elbasvir)와 그라조프레비르(Grazoprevir) 복합제 ‘제파티어’를, 애브비는 옴비타스비르(Ombitasvir), 파리타프레비르(Paritaprevir), 리토나비르(Ritonavir), 다사부비르(Dasabuvir)를 합친 ‘비키라팩(OPr+D)’을 조만간 국내 출시할 계획이다. 특히 OPr+D는 2015년 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인에 이름을 올리면서 출시 전부터 의료계의 큰 기대를 모으고 있다.

임형준 교수는 “OPr+D는 4가지 약제가 골고루 들어 있어 이전에 DAA 치료에 실패한 환자들이 쓸 수 있는 솔루션”이라며 “하지만 유전자형 1형에 쓰는 제파티어는 이미 하보니가 국내 도입돼 있기 때문에 약가가 저렴해야 승산이 있을 것”이라고 말했다.

길리어드도 소포스부비르에 벨파타스비르(Velpatasvir)를 붙인 ‘엡클루사’의 국내 출시를 준비 중이다. 엡클루사는 현재 의료계의 기대가 가장 큰 약으로, 6가지 유전자형 모두에 대해 이전 치료 이력에 관계없이 쓸 수 있는 획기적인 DAA다. 특히 국내에는 유전자형 2형 환자에게 쓸 수 있는 약이 소발디뿐이기 때문에 엡클루사의 도입은 환영할 만하다. 현재 소발디는 리바비린과 함께 처방되는데, 리바비린은 고령자와 간경변 환자에게 용혈성 빈혈을 심하게 일으키는 부작용이 있어 엡클루사와 같은 대안이 필요한 시점이다.

하지만 엡클루사의 국내 도입은 3~4년 뒤에나 이뤄질 것같다. 임형준 교수는 “엡클루사가 유망한 약이긴 하지만 우리나라에서는 아직 벨파타스비르의 임상시험계획이 잡혀 있지 않아 도입이 늦어질 수 있다”며 “임상시험 계획이 지금 잡혀 있다고 해도 완료까지 2년 정도가 소요된다고 보면, 엡클루사의 국내 도입은 3~4년이 더 걸릴 수 있는 상황”이라고 말했다.

DAA, 8월 1일부터 보헙급여 확대 적용

현재 보험이 적용되는 4가지 DAA에 대한 급여 기준이 8월 1일부터 확대되면서 만성C형간염 환자의 경제적 부담이 크게 줄게 됐다.

보건복지부는 지난 7월 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 고시를 개정해 다클라타스비르(다클린자), 아수나프레비르(순베프라), 소포스부비르(소발디), 소포스부비르+레디파스비르(하보니)에 대한 급여기준을 확대하기로 했다.

이에 따라 다클린자를 이용한 치료에서 치료 이력이 없거나 이전에 페그인터페론 알파 및 리바비린의 치료에 실패한 간경변 포함 대상성 간질환 환자 중 유전자형 1b형 환자에게 순베프라와 병용한 24주 요법에만 적용하던 보험 급여가 소발디와 병용하거나 소발디 및 리바비린과 병용한 12주 요법에 확대된다.

하보니는 성인 유전자형 1b형을 제외한 1형 환자에게만  한정됐던 보험급여가 유전자형 1b형 중 닥순요법을 투여할 수 없는 경우까지 확대됐다.

소발디는 기존 성인 유전자형 1b형을 제외한 유전자형 1형 만성C형간염 환자 중 기존 치료 실패 경험이 없는 자에게 페그인터페론과 리바비린을 함께 쓸 때나, 유전자형 2형 환자 중 이전 치료 경험이 아예 없거나 다른 HCV 프로테아제 저해제는 쓰지 않고 페그인터페론과 리바비린요법에서만 실패한 환자, 간이식 대기 중인 환자에 대해 리바비린과 함께 쓸 때 12주 치료에 보험을 적용했지만 이번 개정안에서 유전자형 1, 2, 3, 4형 모두에 급여를 확대했다.

이에 따라 유전자형 1b형을 제외한 1형 중 이전 치료에 실패하지 않은 환자에게는 페그인터페론+리바비린과 병용 시 12주 치료까지 보험이 적용된다.

또한 유전자형 1b형을 제외한 1형 환자 중 닥순요법을 투여할 수 없는 환자는 치료 경험이 없거나 이전 치료에 실패한 경우 12주 동안 다클린자와 함께 쓰거나 다클린자+리바비린과 병용 시 보험을 적용받을 수 있다.

유전자형 2형 환자 중 치료 경험이 없거나 페그인터페론 치료에 실패한 환자, 간이식 대기 중인 환자 중 간경변이 없으면 리바비린을 함께 써 12주 동안 치료 시, 간경변이 있으면 리바비린과 병용요법으로 16주 동안 치료 시 보험을 적용받을 수 있다.






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