국내 만성 B형 간염 치료제의 진화와 최신지견

  
▲ 연자 : 임영석 교수(서울아산병원)
백신이 도입 된지 30여년이 경과했으나 국내 만성B형간염 유병률은 여전히 높다. 현재 30세 이상 인구에서 유병률은 여전히 4% 내외로 추정이 되고 있다.

과거 인터페론이 B형간염 치료제로 도입됐으나 효과가 떨어지고 부작용이 심했다. 이후 최초의 경구용 항바이러스제 라미부딘을 필두로 현재 총 6개의 약제들이 국내에 출시됐다.

라미부딘이 유일한 약제였던 시기가 오래 지속되면서 내성환자가 발생했으며, 2003년부터 아데포비어가 도입됐지만 약효가 낮아 추가적인 약제 내성을 양산하는 결과를 낳았다. 이후 엔테카비어, 클레부딘, 그리고 지난해 말 테노포비어가 도입이 됐다.

B형간염 치료의 목표와 종료

B형간염 치료의 궁극적인 목적은 환자들이 간질환으로 인한 사망, 간암의 발생, 그리고 간경화를 예방하는데 있다.

간질환의 진행과 치료반응을 평가함에 있어 실제 임상현장에서 간질환의 진행을 추적 관찰 하기 위해서는 10여년 이상의 오랜 시간이 필요하기 때문에 단기간에 약제의 효능을 평가하기 위한 여러 대리표지자(surrogate marker)들이 이용되고 있다.

바이러스 반응(Virological endpoint)은 B형간염 바이러스(HBV) DNA를 민감한 검사로 감지 불가능한 수준으로 떨어뜨리는 것을 말하며, 약제의 효능을 평가하는데 가장 흔히 이용되고 있다. 그 외에 생화학적 반응·혈청학적 반응·조직학적 반응 등도 이용되고 있다.

바이러스 반응으로 각 약제들의 효능을 평가했을 때 테노포비어·엔테카비어·텔비부딘이 다른약제들에 비해 두드러지게 우수한 효능을 보였다.

하지만 텔비부딘은 치료 2년차에 내성률이 17%로 나타나 1차 치료제로 추천하지 않는다. 반면에 현재 엔테카비어는 5년 내성률이 약 1.2%이며, 테노포비어는 기존 치료경험 여부와 관계없이 어떤 환자에게서도 내성이 보고되지 않아 이 두 가지 약제가 모든 가이드라인에서 1차 치료제로 추천되고 있다<표 1>.

  
표 1

또 엔테카비어와 테노포비어의 5년 데이터는 간섬유화 및 간경변으로 진행한 환자에게서도 조직학적 개선이 이루어짐이 보고됐다.

그러나 이런 모든 대리표지자들은 치료 중 반응을 평가하는데는 상당히 유용하고 타당하지만 치료를 종료할 수 있는 지표로서는 제한이 많다. 과거에 치료 종료시점으로 흔히 이용되던 e항원 혈청전환의 경우에도 치료를 종료하고 2년 이내에 약 40% 내외의 환자들이 재발하고, 그들 중 약 40%가 간염의 심한 악화를 경험하게 된다는 점을 고려하면, 치료의 종료 시점으로 삼기는 위험하다. 이것은 특히 간경화를 갖고 있는 환자들에서 더욱 그러하다.

라미부딘 내성 환자의 치료

라미부딘 내성이 확인된 환자들에게 엔테카비어 단독 치료 시 5년에 약 51%의 환자들에게서 엔테카비어 추가 내성이 발생한다. 때문에 더 이상 라미부딘 내성 환자에게 엔테카비어 단독요법은 추천되지 않는다.

이에 반해, 2012년 미국간학회에서 발표된 테노포비어 121연구 데이터에 의하면 라미부딘 내성환자에게 테노포비어 단독요법 2년 치료 시 약 90%에서 HBV 혈청 DNA가 감지 불가능한 수준으로 떨어지는 것으로 나왔다.

또 이 연구결과 테노포비어 단독요법은 라미부딘과 유사한 약제인 엠트리시타빈과 테노포비어의 병용요법에 비해 바이러스 반응 측면에서 전혀 차이가 없는 것으로 나타났다. 이는 라미부딘 내성 환자에게 테노포비어 단독이 충분하며 병용요법이 필요없음을 의미한다.

라미부딘 내성은 국내에서 특히 문제시 되고 있기 때문에 기존에 보고된 모든 구제요법을 비교해 보고자 한다.

먼저, 라미부딘+아데포비어 병용요법은 아데포비어 단독요법에 비해 아데포비어에 대한 추가 내성 발생을 예방하는 효과는 있으나 바이러스 반응 측면에서는 전혀 차이가 없다. 즉, 병용요법의 목적은 추가내성을 예방하는데 있을 뿐이고, 병용요법으로서 효능의 증가를 기대해서는 안된다는 것이다.

엔테카비어와 아데포비어는 라미부딘 내성 환자들에서 일부나마 추가 효능이 있기 때문에 이 두 가지 약제를 병합하는 것이 라미부딘과 아데포비어의 병합요법에 비해 더 우월할 것으로 예상됐다. 이에 대해 대규모 임상시험이 최근 수년간 수행됐고, 국내 환자가 약 70% 정도 참여했다.

이 연구결과 라미부딘 내성이 확인된 환자에게 엔테카비어+아데포비어 병용요법은 라미부딘+아데포비어의 병용요법에 비해 분명히 더욱 우수했지만, 바이러스 완전반응을 보인 환자가 2년에 약 44%에 불과했다. 하지만 앞서 설명한 것처럼 이런 환자들에서 테노포비어 단독요법의 경우 85~90% 완전 바이러스 반응을 보인다는 점을 깊이 고려할 필요가 있다.

결론적으로 라미부딘 내성 환자들에서 부분 교차내성을 갖는 두 가지 약제의 병용요법(라미부딘+아데포비어 혹은 엔테카비어+아데포비어) 보다 교차내성이 없고 효능이 높은 약제의 단독요법(테노포비어)이 더욱 우수한 것으로 해석된다.

엔테카비어 내성은 반드시 라미부딘 내성을 기반으로 하기 때문에, 라미부딘 내성 환자들 중 약 5∼10%에서는 이전에 엔테카비어를 사용한 적이 전혀 없더라도 엔테카비어 내성이 추가로 검출된다. 비록 연구에 포함된 환자수가 약 30여명으로 적지만, 이들에서도 테노포비어의 단독요법은 매우 우수한 바이러스 반응을 보였고, 테노포비어+엠트리시타빈 병용요법에 비해 전혀 차이가 없었다. 최근 유럽의 대규모 임상연구에서도 이와 유사한 결과를 보였다.

아데포비어 내성 환자의 치료

아데포비어 내성 환자의 치료는 논쟁의 핵심이다.

실혐실 연구에서 아데포비어 내성은 테노포비어에 부분 교차내성이 있는 것으로 알려져 있다. 최근의 유럽 임상연구에 따르면 라미부딘 내성이 있는 환자 또는 초치료 환자는 테노포비어 단독요법에서 효능에 차이가 전혀 없지만, 아데포비어 내성 환자들에서는 테노포비어 단독요법의 완전 바이러스 반응률이 유의하게 낮은 것으로 확인됐다.

그러나 아데포비어 내성 환자들의 경우, 테노포비어 단독 치료 시 기저시점의 바이러스 수치를 고려 할 필요가 있다. 기저시점에서 바이러스 수치(Viral load)가 10(7)copy/mL 이상인 경우에는 아데포비어 내성이 없는 환자보다 반응이 유의하게 떨어지지만, 10(7)copy/mL 이하로 바이러스 수치가 낮았던 환자들은 테노포비어 단독요법으로도 우수한 치료효과를 보였고 아데포비어 내성이 없었던 환자들에 비해 유의한 차이가 없었다.

바이러스 수치가 높았던 환자들도 그 반응이 느렸을 뿐 거의 모든 환자들에서 점진적으로 바이러스 역가의 감소가 일어났고, 테노포비어에 대한 추가내성의 발생은 전혀 없었다.

이것은 우리가 임상에서 진료를 할 때 상당한 시사점이 있다.

하지만, 이는 유럽의 데이터이기 때문에 참고할 뿐 그대로 받아들이는 데는 제한이 있다.

엔테카비어+테노포비어 병용요법이 치료효과 면에서 가장 강력한 조합임에는 틀림없다. 최근에 보고된 외국의 다기관 연구결과 엔테카비어+테노포비어를 병용요법한 거의 모든 환자들이 1~2년사이에 HBV DNA가 감지되지 않는 수준의 바이러스 반응을 달성했다. 이전의 엔테카비어, 아데포비어 내성 발현 여부에 관계없이 2년차에 100%에 가까운 높은 바이러스 반응률을 보였다.

국내 임상현장에서의 테노포비어 치료 결과

테노포비어 급여가 개시된 지난해 12월~올해 2월까지 서울아산병원의 처방패턴을 보면 병용요법 환자들은 10여명 뿐이고, 약 800여명 환자들이 테노포비어 단독요법으로 처방이 발행됐다.

그런데, 테노포비어 단독요법 치료 환자 가운데 약 350여명에서 보험급여 삭감이 돼 당혹감이 컸다. 이에 과학적인 데이터가 필요하다고 판단해 삭감환자들 중 3개월째 외래진료를 받은 환자 160여명의 치료성적을 분석했다.

기존에 라미부딘 내성만 있었던 그룹과 아데포비어 혹은 엔테카비어 추가 내성이 확인된 그룹, 둘로 나누어 분석했다. 3개월 바이러스 반응을 분석한 결과, 라미부딘 단독 내성 그룹에서는 약 80%의 환자들이 완전바이러스반응(HBV DNA≤60 copy/mL)을 보여 바이러스가 감지 불가능한 수준으로 떨어졌다. 기저시점과 비교해 통계학적으로 유의한 차이였다.

아데포비어나 엔테카비어 내성 그룹에서도 3개월째 60%의 환자들에서 완전바이러스반응이 일어났으며, 바이러스가 미검출됐다. 3개월째에 바이러스가 검출된 환자들도 기존 내성의 정도와 관계없이 바이러스 양이 100분의 1수준으로 유의하게 감소했다. 모든 환자들 중에 테노포비어 단독요법으로 3개월 치료 한 후에 바이러스 수치가 기저시점보다 증가한 환자는 단 한 명도 없었다.

대한간학회 가이드라인 다시 보기

이 시점에서 2011 대한간학회 진료가이드라인을 검토해보면, '라미부딘 내성 환자에게 테노포비어 단독치료를 고려한다'의 근거는 B2이며, 2012 유럽간학회 가이드라인에서는 B1 수준에서 권고하고 있다. 엔테카비어 내성과 아테포비어 내성에서는 두 가이드라인 모두 병용요법을 추천하고 있다. 그러나 근거수준은 각각 B1 및 C1으로 낮다. 이는 가이드라인 개정 당시 라미부딘 내성, 엔테카비어 내성, 혹은 아데포비어 내성에 대한 테노포비어 단독요법 연구결과가 나오기 전이었기 때문에 반영이 되지 않았다.

그러나 임상현장에서의 가이드라인을 해석할 때는 몇가지 사항을 주의해야 한다.

첫번째는 근거수준이다. 가이드라인에서 추천한다고 하나, 가이드라인에 권고사항으로 명시됐다 하더라도 그 근거수준이 B이하로 낮은 경우에는 향후 연구결과에 따라 변경될 수 있다는 점을 의미한다.

두번째는 업데이트다. 의학에서는 가이드라인이 발표된 그 달에 그 가이드라인에 포함되지 않은 중요한 임상연구 결과가 발표되는 경우가 많다. 가이드라인은 보통 3~4년의 주기로 업데이트 되므로 그 사이에는 오래된 가이드라인의 권고사항을 그대로 따르는 것은 오히려 적정 진료를 제한할 수 있다.

셋째는 성과의 측정이다. 가이드라인이 임상에서 그대로 지켜진다는 보장은 없다. 신뢰할 만한 중요한 가이드라인이 발표됐다 하더라도, 일선 진료현장에서는 환자의 약제 순응도와 부작용, 경제적 비용 등을 모두 고려해야 하므로 그대로 채택되지 않는 경우가 많다.

더구나 B형간염 치료는 5~10년 이상 거의 평생을 유지해야 한다는 점을 고려하면, 단기간의 효능 데이터만으로 보험급여를 제한하는 것보다는, 진료현장에서 환자가 수용 가능한 범위를 고려해 유연성 있게 보험급여 정책을 펴는 것이 중요할 수 있다.

바이러스 반응률은 치료기간 중에 간경변 환자들의 예후를 좋게하는 것은 분명히 입증됐다. 인터페론이든 병용이든 라미부딘 단독이든 치료 종료 시 거의 모든 환자들이 재발을 하게 되고, 재발 환자의 일부에서는 아주 심각한 합병증이 나타나 응급 간이식을 받아야 하는 경우도 있다.

따라서 바이러스 반응만으로는 치료를 종료할 수 없다. e항원 혈청전환이 된 경우에도 치료 종료 2년내에 40~50% 환자가 재발을 경험하며, 이 중 44% 환자는 간염의 심한 악화를 경험한다. 그러므로 특히 간경화 환자들에서는 e항원 혈청전환이 이루어진 이후에도 치료의 종료를 매우 신중하게 생각해야 한다.

s항원 혈청소실이 된 시점에서 치료를 종료하면 재발률이 거의 없어 안전하나, 이는 매우 드물게일어난다. B형간염 바이러스 유전자형 A인 경우에서도 s항원 혈청소실률이 10%를 넘지 않는다. 그런데 거의 대부분의 환자들이 유전자형 C형인 우리나라 환자들에서는 경구 항바이러스제에 의한 s항원 혈청소실 사례가 극히 드물고, 서울아산병원의 경험으로도 약 10여년의 치료에도 불구하고 약 2%를 넘지 않는다.

따라서 국내 환자들은 장기치료가 불가피한 점이 반드시 고려돼야 한다. 거의 평생 항바이러스제를 복용해야 한다는 점을 염두에 두었을 때 약제 부작용과 순응도 및 사회 및 환자의 비용부담에 대한 심각한 고려가 반드시 필요하다. 즉, 10여년 이상의 치료기간 동안 비용과 부작용 부담을 최소화하면서도 임상적 효과를 극대화할 수 있는 치료 방안의 진지한 모색이 필요하다.

치료제 효능과 치료효과

임상시험은 매우 이상적인 조건에서 이루어지기 때문에 그 효능(efficacy) 데이터가 실제 임상 진료 현실에서 효과(effectiveness)로 100% 나타나는 것을 기대하기는 어렵다. 효능과 효과 사이에는 아주 많은 요인들이 개입된다.

미국의 한 연구결과를 보면 1년째 약 20%의 환자들이 약을 복용하지 않고, 일부 환자들은 약제를 거의 50~60% 이하로 복용하는 것으로 알려져 있다.

환자들의 복약순응도에는 치료기간과 신뢰도가 영향을 주고, 약제비도 중요한 변수가 된다. 우리가 알고 있는 치료제 효능 데이터가 실제 커뮤니티에 적용될 때는 부작용이 고려된 데이터를 얻을 수밖에 없다.

효능이 약간 낮은 약제라도 환자의 이해도와 복약순응도를 높이면 오히려 효능이 높은 약제보다 전체적인 효과는 높을 수도 있다. B형간염 치료는 장기간 지속돼야 한다는 점을 고려해 효능 뿐만 아니라 장기치료에 따를 수 있는 잠재적인 부작용, 복용의 편의성, 약가(환자 개인 및 사회 전체의 부담) 등을 충분히 고려해서 치료전략을 세우는 것이 중요하고, 보험급여 정책은 유연성 있게 수립돼야 한다.

결론

정리하면, 현재의 의학수준으로도 이미 거의 모든 만성 B형간염 환자들에게서 테노포비어 혹은 엔테카비어로 바이러스 완전반응이 가능하다. 라미부딘 내성 혹은 엔테카비어 내성 환자들에서 테노포비어는 단독요법으로도 초치료와 유사한 효능이 입증됐다. 아데포비어 내성 환자들에서 테노포비어 단독 요법이 충분한지에 대해서는 논란이 많고, 이런 환자들에서 테노포비어+엔테카비어 병용요법이 가장 강력한 조합의 치료인 것은 틀림없다.

그러나, 테노포비어 내성은 현재까지 보고 된 바가 없고, 단기간 치료로 B형간염의 완치는 불가능하기 때문에 수년 이상의 장기간 치료가 불가피하다는 점을 고려해야 한다. 따라서 장기간 치료에 따르는 잠재적인 부작용의 증가, 복용의 불편성, 비용 부담, 약제 순응도 등을 진료 현장에서 개개인의 환자들의 특성에 맞게 고려해 치료를 결정할 수 있도록, 보험급여정책은 유연성을 발휘, 치료 효과성 제고를 위한 전략을 검토하는 것이 중요하다.

B형간염 치료제와 보험심사 - 현실을 보고 미래를 생각한다

  
연자 : 김홍수 교수(천안 순천향대병원)
약제와 관련해 여러 이슈들이 다 중요하겠지만, 어떠한 정책을 결정하느냐가 환자들에게 가장 중요한 문제이고, 이 문제의 핵심은 보험이다.

최근 B형간염 치료제의 급여기준이 다양해졌다. 2011년 대한간학회 진료가이드라인이 나오고, 심사기준 관련 실용적인 질문이 쏟아져 나왔다. 여기에 올해부터 만성B형간염에 대한 보험급여가 확대 됐고, 항바이러스제 교체시기 및 다약제 내성환자의 치료 등 실제 임상현장에서 논의되고 있는 사항을 정리했다

항바이러스제의 교체

야구에 있어서 투수 교체 시기가 경기 승패를 좌우하듯, 항바이러스제 교체시기도 중요하다.

치료효과에 월등한 차이, 예를 들어 치료제 교체에 아무런 이견이 없다. 무반응이나 부분반응의 경우, 돌연변이나 심각한 수준의 부작용이 나타나면 심평원과 의사 모두 약제 교체에 대해 이견이 없을 것이다.

하지만, 비슷한 치료성적을 보이는 약제간 교체에 있어서는 환자의 복약순응도, 경제적 상황, 부작용, 다약제 노출 등을 고려해야 한다.

뉴클레오사이드 계열의 엔테카비어와 뉴클리오타이드 계열의 테노포비어는 각각의 계열에서 치료효과가 가장 우수하며, 치료효과 측면에서 두 약제 간 큰 차이는 없다고 보여진다.

테노포비어의 장점으로는 임산부 및 임신을 고려하는 가임기 여성, 복약순응도가 낮은 환자의 치료에 가능하고, 환자 입장에서 중요한 약값 부담이 적다. 반면에, 엔테카비어는 임상 현장에서 축적한 데이터에서 강점을 갖는다.

내성이 있는 경우를 살펴보면, 테노포비어는 아데포비어의 내성이 있을 때에는 반응률이 다소 떨어지지만(Intermediate response), 나머지 치료제에 내성이 확인 된 경우에는 단독요법으로 쓰인다.
급여기준 개정 고시(안) 내용

이번에 개정된 급여기준은 현재 학계의 의견을 수렴해 급여기준의 확장이 있었다. 단독요법으로 라미부딘·클레부딘·텔비부딘에 대해 내성이 있을 때 테노포비어 급여를 인정했고, 또 내성이 있을 때 병용요법도 허용하고 있다.

급여기준 개정 고시(안) 내용을 보면, 내성환자에 대한 테노포비어, 엔테카비어 단독요법에 대한 명시가 확실해 졌다. 또 병용투여의 원칙에 있어 뉴클레오사이드 계열의 약제와 뉴클레오타이드 계열의 약제를 병용한다는 대한간학회 진료가이드라인을 충실히 반영했다.

내성 치료에서는 엔테카비어 0.5mg가 배제됐고, 다약제 내성과 약제 교체는 위원회에서 사례별로 급여를 검토해 그 결과를 심사해 공개 할 예정이다. 이는 다약제 내성을 예방하고자 하는 학회의 의견이 반영됐다고 할 수 있다.

내성환자의 치료

라미부딘 내성에서의 단독요법으로 엔테카비어 치료에서는 6년 간 57%의 내성 환자가 발생했고, 테노포비어에서는 초치료와 동일한 치료효과를 보였다.

하지만, 이번 개정된 급여기준 상에서는 테노포비어, 엔테카비어 단독요법이 변별력이 없기 때문에, 향후 보험적용의 기준은 다약제 내성을 예방하는 방향으로 정해져야 한다<표 2>.

  
 

다약제 내성 환자란, 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 각각에 내성이 있는 환자를 의미하며, 이들의 치료는 테노포비어 또는 엔테카비어 1mg 병용요법이 권고되며, 라미부딘에서 아데포비어 순차내성이 있는 경우 테노포비어와 뉴클레오사이드 계열의 약제 중 하나를 병용하는 것을 권고하고 있다.

다약제 내성에 대한 테노포비어 치료 데이터는 없다. 테노포비어 5년 연구결과를 보면 대부분의 환자에서 바이러스가 검출되지 않는 수준으로 HBV DNA 레벨이 떨어지나, 약 15 %에서는 바이러스가 미량 검출 된 것으로 나왔다.

라미부딘 내성 치료의 실제 사례를 보면, 2001년 치료를 시작한 환자가 2007년 라미부딘 내성이 발생해 급여기준에 따라 아데포비어로 치료제를 변경했다.

하지만, 바이러스 돌파현상이 발생해 결국 엔테카비어 1mg과 아데포비어로 병용요법 전환을 했는데, 치료효과를 보였다.

과거 급여기준 때문에 엔테카비어를 사용했었지만, 현재는 보험이 안 되기 때문에, 약제 교체를 권유할 수 밖에 없다.

즉, 테노포비어와 라미부딘 병용요법 밖에 없다. 이 환자는 원칙에 반대되게 다약제 내성 위험도가 오히려 증가됐다. 환자 입장에서는 테노포비어의 단일요법은 어떤가 당연히 질문하게 된다. 또 왜 하필 보험이 안되는 쪽으로 치료를 하냐면서 담당 주치의에 대한 불신만 갖게 된다.
다음 사례는 텔비부딘으로 치료를 시작한 후, 다약제 내성이 확인돼 엔테카비어 1mg를 단독투여한 환자이다.

이 환자는 텔비부딘을 사용했음에도 불구하고, 아데포비어와 라미부딘에 대한 내성이 발견됐다. 환자는 간경변을 앓고 있어 약제비 부담이 적은 치료제를 선호했기 때문에, 엔테카비어 1mg를 처방했으나 급여가 인정되지 않았다. 급여심사에서 데이터보다 실제 임상에서의 치료결과를 좀 더 중요하게 봐야 할 필요가 있다.

치료의 부조화와 한국형 치료모델 개발

앞의 환자는 텔비부딘 사용 후, 아데포비어와 라미부딘의 내성이 발견됐는데, 이것은 교차 내성일 수도 있고 약제 내성 검사방법의 차이라도 볼 수 있다.

RFMP 검사방법은 한국적 기술이라고 해서 보험급여를 하고 있지만, 이 검사방법은 높은 민감도를 갖고 있어 다양한 내성들이 발견 될 수 있다. 때문에 외국에서는 RFMP를 연구자료로서 사용하는데 반해 우리나라는 실질적인 급여 기준에 적용하고 있기 때문에 혼란을 주고 있다.

이처럼, B형간염 치료는 현실적응을 하고 있는데에 비해서, 내성검사는 그렇지 못하고 있다. 이러한 검사방법과 치료의 구조화가 더욱 복잡한 양상을 만들고 있다.

또 환자 입장에서는 환자의 치료 결정권이 무너지고 있고, 사실 치료효과와 무관하게 징벌적인 보험심사가 이뤄지고 있다는 의미이다.

급여기준의 원칙은 증거와 비용이다. B형간염 치료제에서 보험급여가 문제가 되는 이유는 단기간에 출시된 많은 종류의 치료제, 고가의 약값, 복잡한 급여 기준으로 정리할 수 있다.

이 때문에, 건강보험심사평가원뿐만 아니라 의사, 환자들도 어려움을 겪고 있다. 즉, 한국형 치료모델이 필요한 상황이며, 약물에 의한 유전자 장벽이 아닌 정책에 의한 유전자 장벽이 필요하다.

한국형 치료모델 개발에 있어 첫째, 근거 기반이 부족할 때에는 전문가 의견을 수렴해 신속하게 심사 기준을 현실화 하는 것이 필요하며, 둘째로는 치료모델을 개발해 한시적 보험급여제도를 운영해야 한다. 치료모델 개발을 위한 연구에 대한 국가적 지원도 필요하다.

셋째로, 약제의 보험등재 이전에 소비자인 환자나 의사가 불합리한 징벌을 예방하기 위해 제약사에서 치료모델 개발 연구가 선행돼야 한다. 끝으로 정부는 현실과 이상을 고루 갖춘 급여기준을 제시해야 할 것이다.

  

토 의

이명석 : 지난 12월 테노포비어 급여출시 이후 임상 현장에서는 급여기준에서 명시돼 있어 안심하고 처방을 했는데, 삭감 문제가 발생해 충격이 컸다.

심평원에서 급여기준을 새로 바꿀 때 간담회 등을 통해 학회 의견을 적극적으로 수렴하고, 급여 기준을 신속하게 개선해주는 것이 실제 일선에서 혼란을 줄일 수 있다.

김종만 : 보험자 및 정부 간 기본적인 입장차이가 있다. 임상 현장에서는 학문의 발전을 위해 앞서 나가야 하지만, 보험자 입장에서는 좀 더 검증되고 확실한 데이터가 필요하다.

신약에 대한 급여기준을 신속하게 개정하는 데에는 여러 한계점이 있다. 우선, 급여 시기와 규모 및 처방 패턴에 대한 예측이 어렵다 보니 급여 기준이 다소 늦게 정비 될 수 밖에 없다.

이명석 : 급여기준을 좀 더 단순화 시키면 좋겠다. 특히 기존 약제 내성 환자에 대한 세부 기준 마련이 시급하다. 라미부딘 단독 내성과 라미부딘+아데포비어 모두에 내성을 보일 때 치료방법이 달라진다. 내성 환자에 대한 기본적인 치료 원칙이 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 계열 치료제의 병용요법이므로 이에 맞춰 정리가 됐으면 한다.

경우에 따라서는 한 계열 약제를 단독요법으로 쓸 수 있어야 한다.

좌장 : 국내에서 만성B형간염 치료제 내성 환자가 대거 발생하는 데에는 보험급여기준도 어느 정도 원인이 됐다고 생각한다. 현재 급여기준에서, 간수치 부분은 명확하게 정리됐으므로 내성에 관한 세부 기준도 마련돼야 한다. 일선에서는 엔테카비어 용량 부분에서도 혼선이 있는 것 같다.

김종만 : 엔테카비어 0.5mg, 1mg 처방 관련해 많은 논의가 있었다. 학회와의 지난 토론회에서는 엔테카비어 0.5mg와 1mg의 처방에 큰 차이가 없다고 해, 0.5mg를 쓰는 환자는 0.5mg를, 1mg 사용 환자는 1mg를 베이스로 하기로 결정했다.

앞의 발표에서 언급된 한시적 가이드라인이 급여기준을 대체할 수는 없겠지만, 학회에서 새로운 치료법에 관해 조사 프로토콜을 만들고 심평원에서는 한시적 가이드라인 적용 이후 결과 보고서를 검토 한다면 학회의 의견이 급여기준을 개정하는데 충분히 도움이 될 것으로 본다.

좌장 : 환자들의 약제비 부담도 오늘 중요하게 논의돼야 하는 부분이다. 이번 고시 내용에 따르면 환자들이 비싼 치료제를 두 개나 복용해야 하는 상황이 발생한다.

김종만 : 약제비가 높아도 의학적 타당성이 입증되면 보험급여가 인정된다. 다약제 내성 환자에게 병용요법보다 테노포비어 단독요법이 치료효과가 더 좋다면 심평원 입장에서 거부할 이유가 없다.

다만, 단독요법의 효과에 대한 객관적인 데이터가 필요하다. 테노포비어 단독요법의 효과 관련 최근 데이터들은 2011년 대한간학회 진료가이드라인 개정 당시에는 발표되지 않았던 내용이라 급여기준에 반영하지 못했다.

안상훈 : 이번 급여기준 일반원칙에서는 치료제 교체투여와 관련해 기존 약제 내성이 확인되지 않은 경우에서 인정되는 사례만을 제시하고 있는데, 기존 약제 내성이 확인된 경우에도 그 기준 및 사례 제시가 필요하다.

예를 들어, 라미부딘 내성이 확인된 환자에게 라미부딘+아데포비어 병용요법을 통해 HBV DNA가 계속 검출되는 불충분한 치료 반응(Suboptimal) 상태라면, 교체 투여를 고려해야 한다. 하지만, 고시된 내용에는 재치료 환자에 대한 언급이 없다.

2011년 진료가이드라인 제정 당시 학계에서 엔테카비어 1mg 내성 환자 대부분이 기존에 라미부딘 내성을 갖고 있어 이를 다약제 내성으로 분류하는 것에 대해 논란이 있었다. 이 때 효과적인 치료법은 외국 가이드라인에서도 권고하듯이, 테노포비어 단독요법이다.

개정 급여기준에서는 엔테카비어 1mg과 0.5mg 내성 환자에게 테노포비어 단독요법을 인정하고 있다. 심평원에 질의한 결과 이는 엔테카비어 0.5mg와 엔테카비어 1mg를 초치료에 사용한 경우에 한한다는 회신을 받았다. 그런데 엔테카비어 1mg 치료 환자는 대부분이 다약제 내성환자다. 따라서 다약제 내성 환자의 경우 엔테카비어와 테노포비어 병용요법을 사용해야 한다는 결론이 된다.

좌장 : 단독요법에만 급여가 인정되던 시기에는 엔테카비어와 아데포비어 두 치료제 중 한 개 치료제에만 보험적용을 받아서 사용했었다. 현재 이 환자들의 경우, 현행 기준에서는 보험급여를 받을 수 없게 돼 있다.

이 그룹의 경우 라미부딘 내성에 대한 기록이 없는데다, 기록상 한 개 치료제를 사용해 완전 바이러스 반응이 나타난 환자들로 보이기 때문에 테노포비어 단독요법으로 교체도 불가능한 상황이다.

김종만 : 현재 세계 각국의 만성B형간염 치료 가이드라인 내용이 각기 달라, 심평원에서는 기본적으로 국내 상황을 고려해 대한간학회의 가이드라인을 많이 반
영하는 편이나, 가이드라인 정립 당시 간학회 내부에서 있었던 논란까지 심평원측이 고려하기는 어렵다

이명석 : 엔테카비어와 아데포비어 병용요법의 경우 급여를 인정할 학문적인 데이터가 2011년 당시에는 부족했다. 다만, 2011년 진료가이드라인에서는 C1의 근거수준으로 라미부딘 내성일 때, 라미부딘을 배제하고, 아데포비어를 베이스로 한 경우 다른 뉴클레오사이드계열 치료제 병용투여가 표기 돼 있다.

2011년 당시 데이터가 충분하지 않았으나, 최근에는 국내 서울아산병원 데이터 등을 제시할 수 있는 상황이다.

김종만 : 외국 가이드라인을 보면, 엔테카비어와 아데포비어의 병용요법이 거의 없었다. 또 과거 처방 사례를 보면, 라미부딘 내성 환자에게 라미부딘+아데포비어 병용요법 또는 엔테카비어 단독요법 케이스가 많았기 때문에 심평원에서는 엔테카비어+아데포비어 병용요법이면 문제가 있다고 판단한 것이다. 
 

이명석 : 지난해까지는 한 가지 약제에 대해서만 보험을 청구했기 때문에, 심평원 입장에서는 임상 현장에서 엔테카비어 1mg+아데포비어 병용요법을 사용하고 있었던 상황을 인지하지 못했을 수 있다. 실제로는 엔테카비어 1mg을 처방 받았던 환자의 상당수가 비급여로 아데포비어를 병용투여하고 있었다.

좌장 : 엔테카비어를 뉴클레오사이드로 분류하는 문제도 고려해야 한다. 이전 고시 개정안에는 엔테카비어가 뉴클레오사이드에서 빠지고 싸이클로펜텐으로 독자 분류돼 있어 아데포비어+엔테카비어 병용치료가 라미부딘 내성에 급여를 받지 못하는 현실이 생겼다.

현재 2012년에 개정된 유럽간학회 가이드라인에는 엔테카비어가 뉴클레오사이드로 분류돼 있다. 따라서 고시 개정안에 엔테카비어를 뉴클레오사이드로 재분류하는 것을 검토 해볼 필요가 있다.

임영석 : 현재 테노포비어 단독요법이 충분하다고 판단한 환자들 대부분이 삭감 결정을 받았다. 서울아산병원의 경우 삭감률이 45%다. 심평원 입장에서 처방 결정에 대해 보험 급여를 인정해줄 객관적인 데이터가 충분하지 않다고 판단할 수는 있겠으나, 의료진과 환자 입장에서는 타당하고 효과적인 처방에 대해 심평원의 대처방안이 매우 부당하다고 느낀다.

실제 테노포비어 단독요법을 처방한 본원 환자의 치료 결과, 기존 약제 내성의 정도와 관계없이 전체적으로 약 70%의 환자에서 3개월 단기간에 HBV DNA가 감지 되지 않는 수준으로 감소했고, 환자 전원에서 바이러스 수치가 유의하게 감소했다.

테노포비어 단독요법이 타당한 치료법이라는 점이 밝혀진 것이다. 그럼에도 불구하고 단독요법에 대해 일괄적으로 삭감 결정이 난 것은, 환자들의 입장에서는 매우 심각하게 받아들일 수밖에 없다.

이명석 : 테노포비어 단독 요법이 비용도 낮고 효과도 좋은데 굳이 라미부딘과 병용투여를 하려는 지 모르겠다.

심평원 입장에서 다약제 내성이 추후 발생할 가능성을 고려하려는 점은 이해하나, 현재까지 임상에서 라미부딘 내성 발현으로 테노포비어 단독요법을 사용하던 환자에게서 다약제 내성이 발현된 경우는 한 건도 없어, 받아들이기가 어렵다. 굳이 다약제 내성을 걱정해서 환자들에게 비싼 약가를 지불하게 하는 것은 바람직하지 않다고 본다.

김종만 : 심평원이 효능이 좋은 단독 요법을 고수하던 기존 입장을 병용요법 급여 인정으로 변경한데는, 학회측에서 병용요법이 세계적인 트렌드라는 점을 증거와 함께 강력하게 주장했기 때문이다. 즉, 의학적 타당성을 입증할 충분한 근거가 제시된다면, 단독 또는 병용요법에 관계없이 처방을 받아들이겠다.

테노포비어 단독요법의 치료효과가 더 좋다는 새로운 데이터가 있다면, 학회를 통해서 이를 적극적으로 제시하는 것이 필요하다.

현재까지 테노포비어는 내성이 없기 때문에 아낄 수 있는 것은 아끼자는 의미도 깔려있다. 기존 치료제가 잘 안 듣는 환자들에게 약제 교체는 당연한 조치이다.

임영석 : 중요한 이슈는, 현재 급여기준에서는 기존에 약제 내성을 갖고 있어 병용요법으로 치료받던 환자의 경우, 이 병용요법에서도 반응이 나타난 경우 환자의 선택권이 없다는 것이다.

급여기준대로 한다면, 환자는 굳이 병용요법을 하면서, 부작용의 위험, 복용 불편감 및 높은 비용부담을 모두 감수해야 한다. 만약 환자들이 당뇨라든지 다른 질환으로 복용하고 있는 약이 있다면 아데포비어의 신독성 등으로 인해 약제 상호작용으로 더 큰 문제를 야기 할 수 있다. 이러한 상황에서 테노포비어 단독요법을 제한 한다는 것이 납득이 안 된다.

이전 고시에 따르면 테노포비어로 변경할 경우 본인부담금 역시 매월 약 30만원에서 5~7만원으로 낮아졌으며, 3개월째에 바이러스가 검출 되지 않았다. 그런데 삭감이 되다보니 환자들에게 이전 병용요법으로 돌아가야 한다고 설명하는 것이 힘들다.

국내 환자들은 기존에 라미부딘+아데포비어 혹은 엔테카비어+아데포비어로 최소한 문제가 생기지 않게끔 유지했기 때문에 바이러스 수치가 낮다. 바이러스 수치가 낮은 상태에서 더 나은 치료옵션으로 교체했다고 해서 삭감이 된다면 환자 입장에서는 큰 차별이고 불이익이다.

김종만 : 고시는 가장 중요한 핵심만을 종합적으로 요약하여 기술하기에 모든 사례별 내용을 규정할 수는 없다.

김홍수 : 보험급여가 확대될수록 급여에서 소외되는 환자의 아픔이 크다. 우리나라 보건정책, 보건경제적 측면에서 간 질환은 굉장히 중요하다. 간 질환은 간암, 간경변과 결부돼 있기 때문이다. 앞으로 건강보험재정이 확보되면 우선적으로 간 질환의 비보험 문제가 해결됐으면 한다.

임영석 : 좋은 약은 아껴둔다고 생각은 바이러스 치료의 원칙에 어긋난다. 바이러스 질환은 초기에 강력한 약제를 써서 바이러스를 완전히 억제해 내성에 대한 위험을 최소화 하는 것이 중요하다.